Graves病和桥本氏甲状腺炎发病机制异同的遗传学研究

Autoimmune thyroid disease (AITD) mainly includes Graves’ disease (GD) and Hashimoto's thyroiditis (HT), they both characterized by lymphocytic infiltration in thyroid gland and thyroid-specific auto-antibodies appears in serum. However, they can have opposite clinical phenotypes. Whether they are two different clinical manifestations of a disease or two completely different diseases is currently academic debate focus. We have conducted genome-wide association ananlysis (GWAS) for GD in Chinese Han population in 2010 and identified some GD susceptibility genes. So far, there are 27 GD susceptibility genes identified by the science researchers. However, there is lack of large sample study of HT susceptibility genes. In the same time, we have built the largest sample library of AITD (3,000 HT and 11,538 GD); we will identify HT susceptibility genes by replicating GD susceptibility genes in large size HT samples. Based on the extent of shared GD susceptibility genes among GD, HT, and other common 5 autoimmune disease, we will use hierarchical cluster analysis to study the similarities and differences between pathogenesis of GD and HT, illuminating whether GD and HT are belong to one disease.

Graves病（GD）和桥本氏甲状腺炎（HT）是自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的主要类型，都以T、B淋巴细胞浸润甲状腺和产生甲状腺的自身抗体为共同特征，但它们却可以有截然相反的临床表型。因此,GD和HT是同一种疾病的两种不同临床表现，还是两种完全不同的疾病，是目前学术界争论的焦点。我们前期开展了GD全基因组关联分析，识别、验证了一批GD的致病易感基因。到目前为止学术界共发现了27个GD的遗传易感基因。然而目前缺乏大样本HT遗传易感基因的研究。同时，我们建立了国际上最大的AITD（3，000HT和11,358GD）样本库，进一步将以目前证实的GD易感基因为候选基因，在大样本HT人群中进行研究，识别鉴定HT新的易感基因。根据GD易感基因在GD、HT以及目前常见5种自身免疫性疾病之间共享的程度，用聚类等生物信息分析方法，从遗传学上探讨GD和HT发病机制的异同，明确GD和HT是否属于同一种疾病。

Graves病（GD）和桥本氏甲状腺炎（HT）是自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的主要类型，都以T、B淋巴细胞浸润甲状腺和产生甲状腺的自身抗体为共同特征，但它们却可以有截然相反的临床表型。本课题的目的是从遗传学方面去探讨HT和GD发病机制的异同。我们前期开展了GD全基因组关联分析，识别、验证了一批GD的致病易感基因，到目前为止国际学术界共发现了27个GD的遗传易感基因，其中大部分易感基因已经在中国汉族GD人群中研究过，还有6个英国人群AITD（包括GD和HT）易感区段是否参与中国汉族GD的发生未知。然而目前缺乏大样本HT遗传易感基因的研究。同时，我们建立了国际上最大的AITD（3，000HT和11,358GD）样本库，进一步将以目前证实的GD易感基因为候选基因，在大样本HT人群中进行研究，识别鉴定HT新的易感基因。根据GD易感基因在GD、HT以及目前常见5种自身免疫性疾病之间共享的程度，用聚类等生物信息分析方法，从遗传学上探讨GD和HT发病机制的异同，明确GD和HT是否属于同一种疾病。我们目前通过精细定位及大规模人群（GWAS阶段1536例GD VS 1516例正常对照，验证阶段1994例GD VS 2085例正常对照）验证的方法证实6个英国人群AITD（包括GD和HT）易感区段中只有2个是中国汉族人群GD易感区段（11q21区段的rs12575636 ,P= 7.55 × 10−11, OR = 1.27和2p25.1区段TRIB2基因上的rs1881145 位点P = 5.59 × 10−8, OR = 1.14），这表明GD具有遗传异质性，在不同的种族中具有不同的易感基因。以往的研究表明，GD还具有不同的亚群，即TRAb阳性和TRAb阴性的GD病人具有不同的易感基因，然而我们进一步的分析并没有发现rs12575636和rs1881145位点不同等位基因型在TRAb阳性和TRAb阴性的GD病人中的分布有差异。同时eQTL 数据分析揭示了11q21区段的SESN3基因可能是中国汉族人群GD的易感基因。这些研究增加了中国汉族人群GD易感基因的数目，加深了我们对GD遗传发病机制的理解.同时为我们后续比较GD和HT遗传发病机制的异同研究提供了前期基础。