SUMO特异性蛋白酶1对髓系来源抑制性细胞的调控作用及与肿瘤转移的关系

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) represent a heterogeneous population of activated immature myeloid cells that consists of myeloid progenitors and precursors of macrophages, granulocytes and dendritic cells. MDSCs have the ability to support tumor progression by promoting tumor cell survival, angiogenesis and metastasis. In previous studies, we found that the deficiency of SUMO-specific protease 1 (SENP1) in bone marrow cells promotes the accumulation of MDSCs in lung and liver, and promotes metastasis in these two organs in a tumor metastasis mouse model. Therefore we propose that the decreased SENP1 in tumor-bearing hosts promote MDSCs expansion and activation, and then promotes tumor metastasis. In this study, we will focus on these three questions: 1. What is the mechanisms that SENP1 regulate the expansion and activation of MDSCs? 2. What is the functional characteristic of SENP1 deficient MDSCs? 3. What is the relationship between SENP1 expression in MDSCs and tumor progression in colon cancer patients? This project will make us further understanding the role of SENP1 on MDSCs and will contribute to the novel opportunities for targeting MDSCs.

髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）是一群被认为未完全分化成熟的髓系细胞。在肿瘤等病理条件下，MDSCs发生扩增和活化，表现为抑制免疫、促进肿瘤细胞生长和转移以及血管生成等。申请人通过骨髓移植小鼠肿瘤模型发现了骨髓细胞中SENP1缺失能够导致肺和肝中MDSCs显著增多，并促进肿瘤细胞发生肺和肝转移。因此，我们提出肿瘤发生时髓系细胞中SENP1表达下降促进MDSCs的扩增与活化，从而促进肿瘤的转移。本课题将在前期研究的基础上，主要研究如下问题： 1. SENP1如何调控MDSCs的扩增与活化？2. SENP1缺失的MDSCs有什么样的功能特征？3. 在肿瘤病人标本中，MDSCs中SENP1的表达与结肠癌转移等临床指标是否有关联？这些研究将使我们能更深入地了解SENP1调控MDSCs的作用及机制，为靶向MDSCs的肿瘤治疗策略提供理论依据。

髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）是一群被认为未完全分化成熟的髓系细胞。在肿瘤等病理条件下，MDSCs发生扩增和活化，表现为抑制免疫、促进肿瘤细胞生长和转移以及血管生成等。探究调控MDSC发育的机制具有重要的理论意义和临床应用前景。在本研究中，我们发现去SUMO化蛋白酶1（SENP1）能抑制MDSC的发育和活化。在生理和荷瘤条件下，与野生型相比，senp1缺失促进MDSC的扩增与活化，从而促进小鼠肿瘤（LLC和B16）的生长与转移。从分子机制层面，senp1缺失过度活化转录因子STAT3促进MDSC的扩增与激活。进一步我们揭示了senp1缺失抑制磷酸酶CD45的活性促进了STAT3的活化。我们进一步证明CD45的SUMO化修饰抑制其磷酸酶活性，SENP1调控其去SUMO化过程，去SUMO化修饰的CD45显著的抑制MDSC的扩增。因此，我们的研究揭示了SENP1通过CD45-STAT3轴调控MDSC发育与功能的重要机制。更有意义的是，在荷瘤条件下，MDSC细胞的senp1被诱导表达下调，这可能是荷瘤条件下MDSC扩增和活化的动因之一。如果能在临床标本中进一步验证该机制，将可能为肿瘤患者的疗效分析和预后判断提供重要依据。