RhoA-ROCK调控经典Wnt信号及成骨细胞分化的研究

基本信息
批准号:31071292
项目类别:面上项目
资助金额:35.00
负责人:吴希美
学科分类:
依托单位:浙江大学
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:陈利华,朱宁宁,孙苏文,姚红伊,王继荣,许成云,赵轶,龚莹
关键词:
RhoAROCK成骨细胞分化经典Wnt信号
结项摘要

我们以前的研究表明Rho small GTPase家族分子Rac1调控经典Wnt信号及骨骼发育(Wu X. et, al. Cell 2008;133:340-53),然而Rho small GTPase家族其它分子调控经典Wnt信号与否以及可能的分子机制尚不清楚。我们探索性的研究表明,RhoA-ROCK活性调控经典Wnt信号、bete-catenin在细胞质的稳定和入核,以及Wnt信号支配的成骨细胞分化。以此为基础,本项目拟首先在体外细胞模型上探索RhoA-ROCK调控经典Wnt信号和成骨细胞分化的分子机制,以及RhoA-ROCK作为经典Wnt信号的必要分子还是RhoA-ROCK作为非经典Wnt信号的分子调控经典Wnt信号。另外,利用经典Wnt信号缺失的基因修饰的小鼠进一步明确RhoA-ROCK是经典Wnt信号的必要分子与否,以及RhoA-ROCK调控经典Wnt信号支配的成骨细胞的分化。

项目摘要

以往的研究表明Rho small GTPase家族成员主要参与调控非经典Wnt信号而发挥对细胞骨架以及细胞内钙离子浓度的调控作用。而我们最新的研究表明Rho small GTPase家族成员之一Rac1参与调控经典Wnt信号及骨骼发育(Wu X.,et al. Cell 2008;133:340-53),但是Rho small GTPase家族其他分子调控经典Wnt信号与否及可能的分子机制尚不清楚。本项目首先通过RhoA-GTP Pull Down检测了Wnt信号对RhoA活性的影响,明确了经典及非经典Wnt信号都能够激活RhoA。接下来通过检测RhoA-ROCK对Lef1双荧光素酶报告基因活性及β-catenin蛋白水平和分布的影响,明确了RhoA-ROCK确实参与调控经典Wnt信号。同时利用一系列分子生物学手段也明确了RhoA-ROCK参与调控经典Wnt信号是通过IRS1-AKT信号通路实现的,激活RhoA-ROCK后IRS1及AKT的活性受到抑制,并进一步抑制β-catenin在丝氨酸552位点的磷酸化,导致β-catenin入核减少,抑制下游基因转录。另外在小鼠胚胎成纤维细胞ST2上也发现RhoA-ROCK的激活能够抑制其向成骨细胞的分化。在整体动物上,首先检测正常小鼠在2月龄、5月龄、7月龄及10月龄的骨密度,发现小鼠骨密度随年龄增加呈现先上升后下降的趋势,10月龄出现最低骨密度。因此从7月龄开始灌胃给予小鼠ROCK抑制剂Fasudil,给药3月后再次检测小鼠骨密度。和对照组10月龄小鼠相比,给药组10月龄小鼠骨量的丢失得到了明显的延缓,表明RhoA-ROCK能够通过调控经典Wnt信号而影响骨量。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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