miRNA在FoxM1介导的AML发生发展中的作用及其靶向抗白血病效应

FoxM1是正向调控有丝分裂的转录因子, 对有丝分裂过程的基因表达起关键调控作用。申请者前期发现：急性髓系白血病（AML）初诊患者骨髓标本中FoxM1高表达，治疗缓解后FoxM1表达下降；FoxM1可促进白血病细胞增殖；提示FoxM1在AML发生发展中起重要作用，是干预AML的潜在药靶。但AML中FoxM1高表达的机制还不清楚。miRNA在转录后基因表达调控中起重要作用。本课题拟在前期工作基础上，重点研究：①筛选鉴定靶向调控FoxM1的miRNA, 以及FoxM1作为转录因子所调控的下游特定miRNA，并在临床标本中验证miRNA与FoxM1表达的关联性；②探讨候选miRNA调控FoxM1以及FoxM1调节下游miRNA表达的机制和生物学效应；③动物实验和临床标本评价候选miRNA分子在AML发生发展中的确切作用，为发现基于FoxM1为靶点的miRNA治疗AML提供依据。

FoxM1 ( Forkhead Box M1 )是在有丝分裂G1/S和G2/M期中起正向调控的转录因子。本项目发现急性髓系白血病（AML）初诊患者骨髓标本中FoxM1 高表达，治疗缓解后FoxM1 表达下降，难治复发患者FoxM1表达又显著升高，提示FoxM1 在AML 发生发展中发挥作用。然而，FoxM1在AML中高表达的机制尚不明确，对该问题的研究有助于丰富AML的发病机制和发现新的潜在药物靶点。miRNAs通过转录后调控基因表达机制在肿瘤发生过程中发挥重要作用，然而，miRNA是否调控FoxM1所介导的AML发生发展尚不清楚。项目组围绕miRNA在FoxM1介导的AML发生发展中的作用及其靶向抗白血病效应进行了研究，主要研究内容包括：（1）FoxM1在AML中高表达及其生物学效应；（2）miRNA在FoxM1介导的AML发生发展中的作用及其机制；（3）评价基于FoxM1为靶点的特定miRNA靶向干预白血病的可行性。研究结果表明：（1）FoxM1在AML患者高表达，具有促进白血病细胞增殖、抑制白血病细胞凋亡的作用；（2）miR-370、miR-374a通过转录后调控调节FoxM1表达参与AML发生发展；（3）miR-15b作为FoxM1下游分子在AML发生发展中发挥作用；（4）miR-370通过靶向调控FoxM1直接抗白血病，也可以通过与化疗药物HHT相互作用增强抗白血病效应，HHT还可以调节miR-370—FoxM1轴诱导白血病细胞凋亡。上述研究结果对于解析AML发生发展新机制和新的治疗靶点具有重要意义，基于FoxM1为靶点的miRNA分子靶向干预可能成为AML治疗的潜在新策略。