新发现癌基因CIP2A在慢粒发生发展中作用及其转录调控机制

抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性是人体细胞恶性转化的先决条件。CIP2A是新近在上皮源性实体瘤中发现的一种内源性PP2A癌性抑制剂，其在白血病中的表达状况未见报道。申请者在前期工作中，发现慢性粒细胞白血病（CML）病人骨髓单个核细胞CIP2A阳性达77.6%，且与CML的标志分子BCR/ABL融合基因表达呈正相关性，细胞水平研究显示CIP2A可促进白血病细胞增殖和抑制其分化。因此，CIP2A可能作为CML治疗的潜在新靶点。本课题拟在前期工作的基础上，重点研究CIP2A在CML发生发展中的转录调控机制，CIP2A调控BCR/ABL的信号通路，并在动物水平和CML患者骨髓标本水平对调控CIP2A表达的关键转录因子、CIP2A介导的信号通路进行验证，为发现基于CIP2A新的治疗CML靶位提供依据。

抑制蛋白磷酸酶 2A（PP2A）的活性是人体细胞恶性转化的先决条件。CIP2A 是新近发现的一种内源性 PP2A 癌性抑制剂，其在白血病中的表达状况少见报道。我们发现CIP2A在慢粒白血病（CML）尤其是急变期患者高表达，细胞水平研究显示CIP2A表达可促进白血病细胞增殖、抑制其分化和抑制其凋亡。因此，CIP2A可能作为CML尤其是急变期CML治疗的潜在新靶点。然而，CIP2A为何在CML中高表达的机制尚不明确。.项目组围绕癌基因CIP2A在CML发生发展中的作用和调控机制进行了研究，主要研究内容包括：（1）CIP2A在CML中高表达及其生物学效应；（2）CML中CIP2A与BCR/ABL的相互调控作用；（3）转录因子ETS1调控CIP2A表达对CML发生发展的影响；（4）动物实验验证CIP2A对裸鼠致瘤性的影响；（5） miRNA在CML发生发展中的作用及其靶向抗白血病效应。.研究结果表明：（1） CIP2A在CML患者尤其是加速期和急变期患者高表达，具有促进白血病细胞增殖、抑制其凋亡和分化作用，其生物学作用与其高表达所致的PP2A活性下降、c-Myc蛋白的表达升高有关。 （2）CIP2A与BCR/ABL之间存在着正反馈相互调节作用，一方面，CIP2A可抑制c-Myc相关的PP2A活性，PP2A的失活可以通过SHP-1的介导上调BCR-ABL的表达；另一方面，BCR-ABL也可诱导CIP2A表达，进而抑制PP2A的活性，这种正反馈作用参与了CML急性变，因而，通过BCR/ABL诱导CIP2A表达效应产生的PP2A活性的抑制成为CIP2A参与CML急变的可能机制之一。（3）CIP2A在CML中表达受转录因子ETS1的正调控，HHT可通过下调ETS1降低CIP2A表达，从而影响CML急变发生。（4）高表达CIP2A能显著提高K562细胞对裸鼠的致瘤性。（5）miRNA-374a和miRNA-370在CML中低表达，过表达miRNA-374a和miRNA-370具有靶向抗白血病效应。.上述研究结果对于探讨CML发生及急变机制、对于寻找新的CML治疗靶位具有重要的意义，干预CIP2A的表达可能成为CML急变的靶向治疗新策略。