组蛋白乙酰化/去乙酰化对Myocardin诱导的心肌肥厚影响及机制研究

组蛋白乙酰化酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）控制着核小体中的组蛋白乙酰化-去乙酰化状态及转录启动，在众多病理情况下发挥重要功能。我们先前研究已证明SRF的协同转录因子Myocardin诱导心肌肥厚；具有HAT活性的P300可加强Myocardin对肥厚基因转录活性，HADC5则抑制之。提示组蛋白乙酰化-去乙酰化可能在Myocardin诱导心肌肥厚中具重要作用。本研究在此基础上，利用细胞和分子生物学手段，进一步证明Myocardin通过促进组蛋白乙酰化而促发肥厚基因的转录；P300 或HDAC5可与Myocardin直接蛋白相互作用，进而影响组蛋白乙酰化和Myocardin对肥厚相关基因表达的调控。最终在分子-细胞-整体水平上证明组蛋白乙酰化/去乙酰化在Myocardin诱导的心肌肥厚中的作用及其可能的分子机制，揭示心肌肥厚新的发病机制，并为其防治提供重要的基础理论研究。

Myocardin是最新发现的血清反应因子SRF的协同转录因子，与其靶基因启动子上的GG（AT）6CC结合，激活靶基因的转录，影响心脏的发育、生长、分化和凋亡。我们先前研究证明，myocardin能诱导心肌肥厚，但Myocardin在心肌肥厚中的作用及其机制仍待阐明。业已证明P300可加强心肌肥厚基因ANF启动子的活性，HADC5则抑制之。但myocardin家族其它成员（MRTF-A）在心肌肥厚中作用如何？染色体重建酶类（包括p300和 HDAC5）与MRTFs的相互作用如何？我们针对上述问题，开展相应工作。结果发现：MRTF-A可独立于myocardin之外诱导心肌肥厚，且依赖于心肌肥厚基因启动子上CarG box；p300和myocardin/MRTF-A协同增强心肌肥厚标志基因的转录活性，而HDAC5可以抑制这一作用；体内实验也显示在心肌肥厚发生过程中，组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶表达量的平衡发生了改变，而同时，肥厚标志基因的表达也发生了相应变化；证明myocardin的自身乙酰化是myocardin激活心肌分化标志基因表达的关键因素，提示染色体重建酶类可以通过直接调制关键转录因子的活性来调控组织细胞特异性基因的表达，进而参与特定组织细胞的生理、病理效应，表明机体复杂的功能调控网络及机制。通过本研究，进一步阐明myocardin家族在心肌肥厚中的作用及机制，并证明与其他影响心肌肥厚的蛋白质/蛋白质转录相互作用的新机制。