组蛋白去乙酰化酶Sirt1调控SF-1转录活性的机制研究

Leydig cells in male testis are the primary resources of androgen synthesis and secretion. Previous studies have shown that steroidogenic factor 1 (SF-1) plays a critical role in the regulation of steroidogenesis. Sirt1, a NAD+ dependent histone deacetylase, is involved in many biological processes, including cell diferentiation, tumorigenesis, glucose and lipids metabolism. In our previous studies, we have demonstrated that Sirt1 is highly expressed in the Leydig cells. Besides, we found that Sirt1 could interact with SF-1 to enhance its transcriptional activity. Therefore, based on these important findings, we will further to elucidate the mechanisms of Sirt1 in the regulation of SF-1 transcriptional activity. We will also clarify the roles of Sirt1 in the steroidogenesis. Our project will help to understand the roles and regulatory network of Sirt1 in the Leydig cells. These results will benefit to seek new therapeutic targets for the related diseases including androgen deficiency.

睾丸Leydig细胞是雄激素合成和分泌的主要场所。以胆固醇为原料，经过多步生化酶促反应，最终合成雄激素的过程中，类固醇生成因子1( SF-1)起着关键的调控作用。沉默信息调节因子1（Sirt1），是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，参与细胞分化、肿瘤发生、糖脂代谢等多种生命过程。本课题组前期研究发现Sirt1基因在Leydig细胞中丰富表达，蛋白免疫共沉淀和双荧光素酶报告基因实验发现: Sirt1和SF-1存在蛋白-蛋白相互作用，进而促进SF-1的转录活性，上调雄激素合成关键酶的表达。本项目将在这些重要发现的基础上，运用多种现代分子生物学方法，试图阐明Sirt1调控SF-1转录活性的具体机制，明确Sirt1基因和雄激素合成的关系。本研究将有助于理解Sirt1基因在睾丸Leydig细胞中的作用及调控网络，揭示临床雄激素生成不足类疾病的病理生理机制，并有望对该类疾病的治疗提供新的理论基础和药物靶点

睾丸Leydig细胞是雄激素合成和分泌的主要场所，而类固醇生成因子1(Steroidogenesis Factor 1, SF-1)在其中起着关键的调控作用。本研究借助过表达、干扰表达等研究手段，着重阐述了Sirt1，一种NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，在Leydig细胞中的功能：(1) Sirt1具有保护Leydig细胞抵抗炎症因子刺激的作用；(2) Sirt1通过与SF-1的相互作用，促进类固醇激素合成基因的表达。因此，这些结果初步阐明了Sirt1基因在睾丸Leydig细胞中的功能，从而为理解雄激素生成不足类疾病的病理生理机制奠定了基础。此外，课题组通过动物模型，首次发现：父代应激，通过精子介导的表观遗传机制，促进子代肝脏糖异生和高血糖的发生。因此进一步阐释了环境因素在发育源性疾病和跨代遗传中的作用。项目资助期间，负责人以第一作者身份在国际一流杂志Cell Metabolism上发表论文1篇(影响因子：17.2，已标注)。培养博士研究生1名，硕士研究生2名。此外，项目负责人在国际和国家级会议上开展三次学术报告，展示了本项目的科学成果。因此，顺利完成了预定的研究计划。