microRNA在急性髓性白血病TRAIL耐药中的作用及机制研究

急性髓性白血病(AML)化疗已取得较大进展，但耐药等问题仍严重影响患者治疗及生存情况，探索新治疗方法尤为重要。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）作为一种肿瘤治疗分子可选择性诱导肿瘤细胞凋亡，且对正常组织无明显毒性，具有较好应用前景。但体外研究显示AML原代细胞对TRAIL不敏感，其机制有待探讨。近期研究显示microRNA(miRNA)在白血病发生、发展及耐药机制中可能发挥重要作用。本课题组应用miRNA芯片技术研究了TRAIL耐药及敏感AML细胞系间差异表达，筛选出24种miRNA分子，提示miRNA可能与TRAIL耐药相关。本项目拟从上述miRNA中筛选鉴定出参与TRAIL耐药的miRNA分子，研究其在成人AML中的表达，分析其与临床特征的关系及对预后判断的意义；寻找该miRNA分子的靶基因，进一步探讨其参与TRAIL耐药的机制，为AML的生物治疗提供新靶点。

急性髓性白血病(AML)化疗已取得较大进展，但耐药等问题仍严重影响患者治疗及生存情况。研究显示AML耐药细胞不仅对于传统的化疗药物存在耐药现象，而且对一些肿瘤治疗生物分子例如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）也不敏感，其机制有待探讨。近期研究显示microRNA(miRNA)在白血病发生、发展及耐药机制中发挥重要作用。本课题应用miRNA芯片技术研究了TRAIL耐药及敏感AML细胞系间差异表达，筛选出24种miRNA分子，选择表达明显差异的miR-27a、miR-424、miR-181b、miR-29b作为候选miRNA分子。研究显示miR-27a和miR-424在白血病TRAIL耐药细胞株中异常低表达，上调miR-27a或miR-424表达可显著增强白血病耐药细胞株对TRAIL的敏感性和TRAIL诱导的细胞凋亡。同时我们证实miR-27a和miR-424通过下调其靶基因PLAG1表达逆转AML TRAIL耐药。另外本课题研究发现miR-181b和miR-29b在急性复发/难治白血病标本及耐药株中表达降低，过表达miR-181b或miR-29b可显著增强AML耐药细胞株对化疗药物的敏感性。进一步研究证实miR-181b逆转AML耐药的分子机制可能是通过下调其靶基因HMGB1和MCL1表达。我们首次报道原癌基因AF1q在AML耐药细胞株中表达水平明显升高，下调AF1q表达可逆转AML对化疗药物耐药，进一步研究发现AF1q为miR-29b靶基因，miR-29b通过直接作用于AF1q基因3’UTR 区负性调控AF1q基因表达。此原创性研究为白血病的基因靶向治疗提供了理论依据和实验室基础。