神经干细胞与致脑炎性T细胞作用及机理

神经系统自身免疫性疾病可能是神经、免疫系统间相互作用过程中保护性调节机制失衡的结果。多发性硬化(MS)是一种T细胞介导的CNS炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，目前的治疗都难以阻止大多数MS的进展，理想的治疗应在抑制异常免疫反应的同时促进髓鞘再生。神经元通过B7、TGF-β关键性信号的调节促进致炎性T细胞转化并扩增为调节性T细胞。成体神经干细胞（aNSCs）具有髓鞘再生的潜能，但其免疫调节功能尚不明确。本项目拟通过共培养IL-10预处理的aNSCs和致脑炎性CD4+T细胞，观察脑炎性CD4+T细胞表型、增殖、分泌功能的影响，以及aNSCs表面粘附分子、趋化因子受体表达水平、迁移能力的变化；拟将B7或TGF-β基因修饰的IL-10预处理的aNSCs转导入Cr-EAE，观察其在体内存活、迁移和分化，对炎症的调节和髓鞘/轴突再生的作用，探讨aNSCs与免疫细胞间的作用及机理，为MS等的治疗探索新途径。

本课题通过建立 NSCs与致脑炎性CD4+T 细胞的体外共培养体系，发现NSCs 显著抑制了CD4+T 细胞的功能（增殖、凋亡、Th17/Th1与Treg 的分化）; 共培养时，上清液中PGE2 显著增加, 采用流式细胞仪及Western Blot 等方法证实了NSCs 的免疫调节作用与其分泌的PGE2 密切相关, 加入PGE2 的抑制剂INDO，NSCs 的免疫调节作用被抑制。在NSCs 培养液中加入Th1 细胞因子IFN-γ等，可见PGE2 分泌增多，并证实PGE2 是由NSCs 分泌的，加入抗IFN-γ抗体PGE2 减少。在共培养体系中加入抗IFN-γ抗体，NSCs 的免疫调节作用受到抑制。综上，我们在国内外首次建立NSCs 与致脑炎T 细胞的无血清共培养体系；证实了NSCs 的免疫调节作用与其分泌的PGE2 密切相关，并且PGE2 只有在微环境中存在活化的Th1 细胞。后者分泌的IFN-γ等细胞因子，从而诱导了NSCs 分泌PGE2，分泌的PGE2 起到了抑制致脑炎T细胞的活性和功能的作用。. 此外，我们在国内外首次建立将NSCs 经鼻腔转入中枢神经系统，证实能够显著有效治疗EAE。NSCs 经鼻腔给药可迁移至脑和脊髓的病灶处，抑制局部炎症反应，促进髓鞘再生，并选择性地转化为神经元和少突胶质细胞，起到免疫调节和替代修复的双重治疗作用，开创了经鼻腔进行细胞治疗的新方法。上述结果均为国内外首次发现，为MS等T细胞介导的自身免疫性疾病的免疫调节治疗提供新的途径。本课题共形成学术论文7篇，其中SCI论文4篇；课题负责人参加国际学术会议2次；培养毕业硕士研究生3人，博士研究生1人。