神经干细胞在炎性脱髓鞘疾病中的作用及机制

Multiple sclerosis (MS) is the most frequently seen neuro-immunary disease, characterized by recurrent remitting and relapses. Due to the lack of knowledge about its immunopathogenesis, we are now unable to predict or inhibit the relapse of MS. Th17 was found to be the key subtype of T helper cells in inducing MS, while Treg was identified to inhibit Th17 and MS. We thus presume that there is a balance between Th17 and Treg. The balance is determined by correlating cytokines such as IL-23, IL-27, TGF-β and cells such as Th1, Th2 and Th9, etc. The turning of this balance results in remitting or relapse of MS. We plan to probe the correlation between MS course and Th17/Treg balance by detection of Th17/Treg and corresponding cytokines in the peripheral blood of MS patients; to ask whether the injury of myelin sheath cells (oligodendrocytes) are caused by irregular Th17/Treg balance or not; and to figure out the possible impact of interaction between Th17 and neural stem cells on the remyelination process in MS.

中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病主要由CD4+T细胞介导，我们以往研究发现神经干细胞（NSCs）通过免疫调节与神经修复双重机制修复脱髓鞘损伤，骨髓来源的NSCs与aNSs治疗潜能相近，但其免疫调节机制尚不明确。研究表明神经元通过转化生长因子β（TGFβ）和共刺激分子B7调节CD4+T细胞，我们的预实验表明DNA甲基化参与了人NSCs对CD4+T细胞的调节作用，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是CD4+T细胞致脑炎性能的关键分子，目前尚不清楚GM-CSF是否参与SCs与CD4+T细胞相互作用。在此基础上，本课题拟借助体外细胞共培养和主动及被动免疫的慢性缓解复发双相型多发性硬化动物模型，通过激动剂、拮抗剂和RNA干扰等手段，研究GM-CSF、TGFβ、共刺激分子B7及DNA甲基化等如何介导NSCs与CD4+T细胞相互作用，旨在揭示NSCs治疗CNS炎性脱髓鞘疾病的作用及机制。

中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病主要由CD4+T 细胞介导，我们以往研究发现神经干细胞（NSCs）通过免疫调节与神经修复双重机制修复脱髓鞘损伤，骨髓来源的NSCs与aNSs 治疗潜能相近，但其免疫调节机制尚不明确。本课题拟借助体外细胞共培养和主动及被动免疫的慢性缓解复发双相型多发性硬化动物模型，通过激动剂、拮抗剂和RNA 干扰等手段，研究GM-CSF、TGFβ、共刺激分子B7 及DNA甲基化等如何介导NSCs 与CD4+T 细胞相互作用，旨在揭示NSCs 治疗CNS 炎性脱髓鞘疾病的作用及机制。我们在工作中按照既定的目标，完成了以下的工作：1. 建立了NSCs与自身反应性CD4+T细胞的体外共培养体系，发现NSCs抑制致脑炎CD4+T向Th1和Th17细胞分化，促进其向Treg细胞分化，NSCs的这种作用与Th1分泌的IFN-γ有关；2. 成功制备具有生物学活性的TGF-β1修饰的BM-NSCs；发现TGFβ1-BM-NSCs通过促进Treg的分化而更有效地抑制炎性脱髓鞘，减轻EAE小鼠临床症状，首次证实了TGFβ1-BM-NSCs可以调节Microglia的表型：抑制M1表型细胞的生成，促进M2表型细胞的生成；3. 在NMOSD患者中通过测序和后续实验证实外周免疫系统中CD4+T细胞CD40-CD19+B细胞CD40L位点甲基化异常降低，RNA表达上调，促使B细胞大量活化；4.在细胞和动物水平上证实神经干细胞和脑微血管内皮细胞之间隧道纳米管的存在，促进外源性神经干细胞与脑微血管内皮细胞之间形成隧道纳米管可促进脑缺血后神经修复和功能恢复。目前本课题的研究成果已经形成代表性论文10篇，培养研究生6名。