唑类并四氢吡啶类化合物的不对称合成、应用和抗肿瘤活性

不对称催化多组分反应研究是当前不对称合成研究的热点之一，已经引起了人们的极大关注。本项目拟通过不对称催化多组分反应，高产率、高选择性地首次合成光学活性六氢咪唑[1,2-a]吡啶、四氢噻唑[3,2-a]吡啶和四氢恶唑[3,2-a]吡啶类化合物，为这些手性分子提供简捷、高效的合成途径。将发展的不对称催化反应作为关键反应应用于Meleagrin类生物碱二氢吲哚螺缩酮骨架的构筑，为Meleagrin类生物碱核心骨架的构筑建立新方法。合成新型功能化磁性纳米粒子，实现功能化磁性纳米粒子在不对称催化多组分反应中的应用。进行三维定量构效关系和抗肿瘤活性研究，发现具有强抗肿瘤活性的新型先导化合物，为开发具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物奠定基础。

唑类并吡啶类化合物具有广泛的生物活性，存在于多种天然产物和多肽类化合物中。多组分反应是近年来快速发展起来的一种高效合成方法和绿色合成途径，逐渐成为有机合成化学的发展趋势之一。不对称催化反应研究是当前不对称合成研究的热点之一和前沿领域。本项目通过Brϕsted酸催化醛、酮和乙二胺或者氨基乙醇的四组分“一锅法”反应，高产率（高达94%）、高选择性（大于>20:1）合成了一系列1,2,3,7,8,8a-六氢-5,7,8a-三芳基咪唑[1,2-a]吡啶和3,7,8,8α-四氢-5,7,8α-三苯基-2H-恶唑[3,2-a]吡啶类衍生物。通过控制实验和1H NMR跟踪实验对反应机理进行了研究，提出了详细的反应机理。该多组分反应为六氢咪唑[1,2-a]吡啶和四氢恶唑[3,2-a]吡啶类化合物的高效合成发展了简捷、高效的合成途径。对合成的系列化合物进行了系统的抗肿瘤活性评价和筛选，发现了具有潜在抗肿瘤活性的新型化合物六氢咪唑[1,2-a]吡啶衍生物TIP-6，对其进行了详细的抗肿瘤活性机制研究，从分子学水平上阐明了该类化合物的抗肿瘤活性机制。实验结果表明新先导化合物TIP-6对HepG2在细胞周期G2/M相表现出明显的抗增殖活性(IC50 = 60 μM)。通过透射电镜发现自噬体和自噬作用中明显的形态学特征。进而通过分子对接预测化合物TIP-6优先与Bcl-2和Bcl-xL活性位点进行对接，有趣的是NF-κB信号通路与TIP-6在HepG2细胞中引起的自噬作用密切相关。合成了新型含磺酸基的功能化磁性纳米粒子，将其应用于上述发展的四组分串联反应，以最高92%的产率合成了一系列六氢咪唑[1,2-a]吡啶衍生物，实现了功能化磁性纳米粒子在催化多组分反应中的应用。对上述多组分串联反应进行了不对称催化反应研究，使用手性膦酸为催化剂，以最高95%对映选择性，25%产率得到了六氢咪唑[1,2-a]吡啶衍生物。项目研究成果在Organic Letters、Adv. Syth. Catal.等期刊发表SCI论文8篇，其中SCI一区论文1篇，SCI二区论文4篇，目前有5篇论文正在整理发表中。