基于α-溴代-α,β-不饱和醛的N-杂环卡宾不对称催化串联反应研究

Extensive attentions have been paid to asymmetric catalytic cascade reactions in the past decades. N-Heterocyclic carbenes (NHCs)-catalyzed annulations of α,β- unsaturated aldehydes and various dinucleophiles provide facile entry to a variety of heterocycles. In this project, new asymmetric catalytic cascade reactions involving α-bromo-α,β-unsaturated aldehydes catalyzed by N-heterocyclic carbenes will be developed. Novel chiral fused heterocyclic compounds will be afforded in high yields and high selectivities. The reaction mechanism will also be illustrated. Furthermore, magnectic nanoparticles (MNPs) are often used as various catalysts and loading materials because of their unique structure and properties. The novel functional magnetic nanoparticles will be prepared and chiral N-heterocyclic carbenes will be immobilized. The applications of functional magnetic nonoparticles in asymmetric catalytic cascade reactions will be studied. At last, anti-tumor activity and three-dimension quantitative structure-activity relationship for target compounds synthesized in this project will be discussed and new lead compounds possessing anti-tumor activity will be discovered.

不对称催化串联反应研究是当前不对称催化反应研究的热点之一，引起了人们的极大关注。本项目拟发展N-杂环卡宾不对称催化α-溴代-α,β-不饱和醛和双亲核试剂的串联反应，通过对双亲核试剂的合理结构设计，实现高产率、高选择性地合成结构新颖的手性稠合杂环化合物，为这些手性稠合杂环化合物发展简捷、高效的不对称催化合成途径。发展新的N-杂环卡宾参与的不对称催化协同反应类型和N-杂环卡宾/二级胺不对称协同催化多组分串联反应。首次将手性N-杂环卡宾用磁性纳米粒子负载，合成新型功能化磁性纳米粒子，实现在不对称催化串联反应中的应用。进行三维定量构效关系和抗肿瘤活性研究，发现具有强抗肿瘤活性的新型先导化合物，为开发具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物奠定基础。

不对称催化串联反应研究是当前不对称催化反应研究的热点之一，氮杂环卡宾作为一类有机催化剂，在有机合成化学中得到了广泛应用。项目以具有重要生理活性的天然产物核心骨架为导向，系统研究了氮杂环卡宾催化α-溴代-α,β-不饱和醛与双亲核试剂的不对称串联反应，实现了其和Ts-保护邻氨基芳基醛亚胺的不对称Michael-Mannich-内酰胺化串联反应，合成了官能化吡咯[3,2-c]喹啉衍生物；和2’-氨基苯基烯酮的不对称aza-Michael-Michael-内酯化串联反应，合成了官能化四氢喹啉衍生物；和(E)-5-硝基-1-芳基戊-2-烯-1-酮的不对称Michael-Michael-内酯化串联反应，合成了环戊烷并吡喃酮衍生物；和2-取代吲哚-3-甲醛的 “一锅法”串联反应，合成了一系列咔唑衍生物。通过氮杂环卡宾催化α,β-不饱和醛和吲哚取代α,β-不饱和酮的不对称Michael-aldol-内酰胺化串联反应，合成了10b-羟基-1,3,3a,10b-四氢环戊[3,4]吡咯[1,2-a]吲哚-4(2H)-酮衍生物。使用氮杂环卡宾不对称催化α-溴代-α,β-不饱和醛分别与3-(2-对甲基苯磺酰腙基)羧酸酯、2-(3-甲酰基-1H-吲哚-2-基)丙二酸二甲酯的环化反应，高产率，高非映选择性和对映选择性合成了7-氧代四氢1H-1,2-二氮杂卓衍生物和吡啶[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮衍生物。使用氮杂环卡宾不对称催化β-溴代烯醛和1-甲基-2-氧代吲哚-3-基Boc亚胺的环化反应，合成了2,5’-氧代螺吲哚啉-3,2’-吡咯衍生物。设计、合成了新的氮杂环卡宾催化剂，实现了不对称催化取代饱和酰氯和3-羟基吲哚啉-2-酮的环化反应，合成了3H-螺[呋喃-2,3'-吲哚]-2',5(4H)-二酮衍生物。氮杂环卡宾不对称催化吲哚2-甲醛和吲哚二酮的环化反应，合成了1’H-螺[吲哚-3,3'-恶唑[3,4-a]吲哚]-1’,2-二酮衍生物。通过研究，发展了8个新的氮杂环卡宾不对称催化串联反应和[2+3]、[2+4]和[3+4]环化反应。发展的新串联反应，为Martinella类生物碱等一些天然产物核心骨架和咔唑的简捷、高效合成提供了新的途径。同时，发展了新的氮杂环卡宾催化剂。培养硕士研究生6名，目前在读博士研究生2名，硕士研究生8名。