利用氢键超分子合成子设计与合成药物共晶以改善药物的渗透性

Poor permeability is one of the major factors influencing efficacy and market success rate of drugs. At present, the main method applied to improve drugs' permeability is preparation of prodrugs by introduction of lipophilic groups to their molecules. However, there exist many problems in this method, such as cost, the generated prodrugs’ stability issue, etc. To resolve the above problems, a new approach will be put forward to enhance drugs' permeability through formation of pharmaceutical cocrystals in this project. Several active pharmaceutical ingredients with poor permeability will be selected, and hydrogen bonding synthons will be designed based on their molecular structures. Then a large number of suitable coformers will be screened to synthesize cocrystals. The crystal structures, the permeability and biovailability of the obtained pharmaceutical cocrystals will be investigated systematically. The structure-property relationship between the crystal structures and the permeability and biovailability of pharmaceutical cocrystals will be explored and summarized. To the best of our knowledge, research work about improving drugs' permeability through formation of pharmaceutical cocrystals, have not been reported except that from our group. This study is expected to develope a new way to improve the permeability of a given active pharmaceutical ingredient.

药物渗透性低是影响药物药效及成药性的主要因素之一。目前改善药物渗透性主要是采用在药物分子中引入亲脂性基团制成前药的方法，此方法在生产成本、前药稳定性等方面存在诸多问题。本项目针对上述问题，提出通过药物共晶改善药物渗透性的新方法。选择若干个渗透性低的上市药物，根据其化学结构设计氢键超分子合成子，筛选合适的共晶试剂，合成药物共晶；系统研究药物共晶的结构、渗透性和生物利用度；探讨与总结药物共晶的结构与其渗透性及生物利用度之间的构效关系。据我们所知，目前除我们课题组外，国内外还没有通过药物共晶改善药物渗透性的文献报道，本项目的研究结果有望发展成为一种提高药物渗透性的新方法和新途径。

药物渗透性低是影响药物药效及成药性的主要因素之一。目前改善药物渗透性主要是采用在药物分子中引入亲脂性基团制成前药的方法，此方法在生产成本、前药稳定性等方面存在诸多问题。本项目自2016年1月项目启动以来，按照研究计划开展工作，选用氟尿嘧啶、喷昔洛韦等渗透性差的BCS III类和IV类药物作为模型药物，根据它们分子结构中含有的氢键官能团，利用晶体工程策略，选择合适的共晶试剂，通过氢键超分子合成子的作用，获得了一系列药物共晶；采用XRD、TG、DSC、IR、EA等表征手段完成了全面的表征工作；采用单晶XRD测试解析了共晶的晶体结构，在此基础上，采用固态DFT理论计算分析了药物共晶的氢键等非共价键作用力和晶格能；研究了药物共晶的溶解度、溶出速率及渗透性，结果显示氟尿嘧啶的渗透性通过形成共晶得到显著提高；探讨了药物共晶的构效关系，发现药物共晶的渗透性与晶体的堆积效率和晶格能之间存在负相关，而与共晶试剂的脂溶性之间存在正相关，药物共晶的相稳定性对于其渗透性也存在一定的影响。另外，我们还对阿德福韦酯、达格列净、阿哌沙班、替莫唑胺、黄芩素等药物也开展了共晶研究，对非那吡啶开展了纳米共晶的研究，对部分药物共晶和纳米共晶开展了动物体内药代动力学测试，探讨了非那吡啶共晶和褪黑素共晶存在的多晶型现象。项目执行期间在Crystal Growth & Design、CrystEngComm、European Journal of Pharmaceutical Sciences等国际学术期刊上发表SCI论文11篇，所有论文影响因子均大于3.0；授权中国发明专利4项，申请中国发明专利授权6项、PCT专利1项。