利用基于氢键的晶体工程设计中药共晶以改善其渗透性

Many Chinese hebal medicine have definite curative effects, but some herbal effective constituents have low bioavailability because of the low water solubility and low permeability. This project focus on designing and preparing herbal co-crystal based on hydrogen bonding to improve the bioavailability. The constituents include in this projects are apigenin, magnolia,ligustrazine and tanshinone II A. Through powder X ray diffraction (PXRD)，infrared spectroscopy (IR)，thermo gravimetric analysis (TGA) and dynamic water analysis to test the physicochemical property to design and prepare the Chinese herbal co-crystal. Analysising the co-crystal structure with Bruker SHELXTL software and selecting appropriate polymer precipitation inhibitor by the dissolution rate and diffusion rate in vitro, intake and transfer reformance in coca-2 cell, to maintain the super saturation state of the herbal co-crystal. This will enrich the crystal form of Chinese herb and provide a new way to relize modernization of Chinese medicine.

针对许多中药有效成分应用广泛、疗效确切，但因溶解性差、渗透性差导致的生物利用度差的现状，本项目以芹菜素、厚朴酚、川芎嗪和丹参酮II A为研究对象，设计与合成基于氢键的中药单体共晶，通过X射线衍射、红外光谱、热重分析和动态水分分析等对其理化性质进行综合评价后，制备单晶并利用Bruker SHELXTL软件包解析其结构。选择安全稳定的中药单体共晶通过体外溶出速率、体外扩散速率以及药物在Caco-2细胞模型中的摄取与转运，筛选选取合适的聚合物沉淀抑制剂(PPIs)抑制共晶药物的析晶过程，维持其超饱和状态。这为丰富中药单体晶型提供物质基础，也为中药现代化提供新思路。

1. 项目背景.中药有效活性成分药理作用广泛，疗效确切，但许多存在溶解性差、生物利用度低等缺陷。药物共晶技术无需改变药物分子结构，能修饰药物理化性质，有效改善药物溶解性和生物利用度。.2. 研究内容.本项目以川芎嗪、染料木素和厚朴酚为模型药物，根据晶体工程原理和超分子理论制备了川芎嗪-糖精一水合物、川芎嗪-安赛蜜、染料木素-川芎嗪共晶和厚朴酚-川芎嗪共晶，解析单晶结构，进行表征，并对其体内外释药进行了研究。对共晶体系中添加聚合物的跨膜渗透性进行了研究。.3. 重要结果、关键数据.3.1 川芎嗪新盐的制备及体内外评价。通过离子交换、冷却结晶法制备出川芎嗪安赛蜜（Lig-Ace）和川芎嗪糖精一水合物（Lig-Sac•H2O），具有较高稳定性，药动学显示Lig-Sac•H2O和Lig-Ace的 AUC分别比Lig-Pho提高了44.2%和41.4%，且能有效改善川芎嗪苦涩口感。.3.2 染料木素共晶的制备及体内外评价。利用研磨法和混悬法制备染料木素-川芎嗪（GEN-TMP）共晶，属于三斜晶系P1（2）空间群，电镜下呈页岩状，稳定性良好，且使GNE的溶解度提高了8.67倍，生物利用度提高1.94倍。 .3.3 厚朴酚-川芎嗪共晶的制备及评价。利用溶剂辅助研磨法和旋转蒸发法制备了厚朴酚-川芎嗪共晶，三斜晶系，P-1空间群，分子结构呈现中心对称，显微镜下观察呈透明晶莹的长条状。.3.4 共晶中添加HPMCAS聚合物抑制结晶过程，提高跨膜渗透性。加入0.1%的HPMCAS能够较长时间维持灰黄霉素的浓度为165.82μg/mL（约为原药物16倍），添加HPMCAS-HF 的灰黄霉素Jss是其水溶液Jss的12.05 倍，显著抑制超饱和溶液中灰黄霉素的结晶作用。.4. 科学意义.通过晶体工程技术制备中药活性成分新的晶体形式以提高其溶解性和生物利用度，为具有明确药理活性的中药活性成分的合理开发利用提供新的途径。