基于晶体工程的药物共晶研究

候选药物开发上市的成功率不到1%，其中生物利用度达不到上市药物的要求是主要原因之一。通过药物共晶可以改善药物的溶解性，进而提高药物的生物利用度，增加候选药物的上市几率，成为近年来药物开发的新技术。本项目拟在化合物晶体工程与药物晶型研究的基础上开展药物共晶研究。选择若干个溶解度和生物利用度较低的药物，根据其结构中含有的氢键官能团，通过选择合适的共晶试剂，利用晶体工程策略，通过氢键超分子合成子的作用合成药物共晶，改善药物的溶解性和生物利用度，并从分子水平上认识共晶化合物的结构与生物利用度之间的相关性，逐步实现具有高生物利用度的药物共晶的定向合成。本项目不仅为药物生物利用度等性能的改善提供了一条崭新的途径，也可以促进晶体工程和药学等学科的交叉融合。研究内容具有重要的理论意义和广泛的应用前景。

本项目“ 基于晶体工程的药物共晶研究” 三年来（2012.1-2014.12）按照合同书的规定，在晶体工程与药物晶型研工作的基础上开展药物共晶研究。选择了一批溶解度和生物利用度较低的药物，包括阿戈美拉汀、非那吡啶、甲苯咪唑、6-巯基嘌呤、曲尼司特、来那度胺、褪黑素等，根据它们分子结构中含有的氢键官能团，利用晶体工程策略，选择合适的共晶试剂，通过氢键超分子合成子的作用，获得了各个药物的共晶或者盐型；采用X-射线粉末衍射仪、DSC、TG、EA、IR等表征手段完成了固态表征工作；采用X-射线单晶衍射仪解析了共晶的晶体结构，分析了药物分子和共晶试剂之间的氢键作用力；研究了药物共晶的溶解性、溶出速率、生物利用度及稳定性；并对药物的溶解性质、生物利用度和共晶的晶体结构之间的相互性做了深入分析。研究发现难溶性药物与溶解性较好的共晶试剂形成共晶后，其溶解性和生物利用度增加的几率较大，即共晶试剂的溶解性与药物共晶的溶解性及生物利用度正相关；但是药物分子与共晶试剂之间的溶解度差别越大，形成共晶的几率越小，且形成共晶后也容易在溶出过程中发生解离，即共晶试剂的溶解性与药物共晶的稳定性负相关；所以应选用溶解性适中的共晶试剂与难溶性药物形成共晶提高溶解度以确保稳定性。此外，还通过共晶技术减缓了利巴韦林的溶出速率，改善了阿昔洛韦的渗透性及阿德福韦酯和奥拉西坦的稳定性。项目执行期间在Crystal Growth & Design、CrystEngComm、Molecular Pharmaceutics等国际学术期刊上发表SCI论文15篇，其中影响因子大于3.0的论文14篇；申请中国发明专利授权8项，其中有5项已经获得授权；参加3次国际和国内学术会议交流。