长链非编码lncRNA-00673在非小细胞肺癌中的功能和机制研究

Dysregulation of long noncoding RNAs (lncRNAs) has been considered as a primary feature of several human cancers. However, the genome-wide expression and functional significance of lncRNAs in non-small cell lung carcinomas (NSCLC) remains unclear. Through microarray gene expression analysis, we identified a list of 770 candidate lncRNAs significantly dysregulated in NSCLC tumors compared with normal lung tissues. Among which, lncRNA-00673 was particularly interesting as one of the most up-regulated lncRNAs in NSCLC tumors. The overexpression of lncRNA-00673 was further confirmed using quantitative real-time PCR technique. The primary results of functional analysis showed that lncRNA-00673 may play a role in promoting the migration and invasion of NSCLC cells. These observations indicated that lncRNA-00673 may represent a potential biomarker for diagnosis, prognosis and treatment of NSCLC. Future studies will focus on the functional elucidation of lncRNA-00673 in NSCLC pathogenesis, and verifications of its utility with large clinical samples.

长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)作为一类新的调控性非编码RNA，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中的存在情况、功能机制和临床意义还不清楚。课题组前期通过生物信息学和数据分析，从全基因组表达谱数据中挖掘与NSCLC有关的长链非编码RNA的表达信息，筛选出770个具有显著表达差异的lncRNAs；其中，lncRNA-00673作为差异表达最为显著的上调基因，引起我们的关注。进一步，我们通过定量RT-PCR在独立样本中证实lncRNA-00673在NCSLC组织中表达显著上调，并且初步功能实验发现lncRNA-00673具有促进肺癌细胞的迁移和侵袭作用。本项目将基于前期基础上，进一步阐明lncRNA-00673在NSCLC发生发展过程中的功能和作用机制，并探讨其临床意义，为NSCLC的发病机制提供新的思路。

KRAS基因突变是目前肺腺癌中第二大明确的驱动基因，突变频率在15-30%，但针对KRAS突变至今仍没有有效的治疗策略。Meta分析表明，在非小细胞肺癌尤其在腺癌的组织学类型中，具有KRAS基因突变的患者预后较差。最近的研究显示，KRAS突变的肺腺癌可以分为三种亚型：KL 亚型 (LKB1/STK11突变), KP 亚型 (TP53突变), KC 亚型 (TTF-1阴性)，分别占到总数的44%, 34% and 22%。我们通过TCGA 癌症数据库和复旦大学附属肿瘤医院组织库55例的独立样本进行验证，首次证实再生基因家族成员之一REG4几乎仅表达在KRAS突变的肺腺癌，并且在 NKX2-1 (TTF1) 低表达的 KC 型亚组的表达量显著高于 TTF1阳性的 KP 和 KL 组。由于KC型肺癌是一种具有胃上皮分化特征的特殊亚型，而 REG4 是一种与胃肠道肿瘤密切相关的基因，两者的特征高度契合，提示 REG4 可能在 KC 型肺腺癌具有重要作用，值得深入研究。本课题旨在阐明 REG4 在NSCLC，尤其是在 KRAS 突变合并 TTF1 低表达的 KC 型肺腺癌中的作用和分子机制，为 NSCLC的治疗和预后提供新的生物标志物和治疗靶点。