细菌代谢物浓度的化学信息学预测及在新型杀菌剂发现中的应用

代谢物浓度测定是代谢组学研究的基础。目前，测定代谢物浓度主要采用实验方法。但由于代谢物种类繁多，且大部分浓度较低（nM至mM之间），精确测定其浓度非常困难。因此，用理论方法预测代谢物浓度便成为代谢组学研究中一项很有意义同时也颇具挑战性的工作。本项目拟采用液相色谱-串联质谱法测定10种重要动、植物致病菌的各120种代谢物的浓度，建立细菌代谢物浓度与代谢网络拓扑参数和代谢物化学性质之间的普适关系，构建细菌代谢物浓度的化学信息学预测模型，并实现网络服务。然后针对这些动、植物致病菌开展代谢物浓度辅助的靶标筛选和苗头化合物（hit）发现，获得具有进一步开发潜力的靶标1-2个、苗头化合物10-20个。本项目的顺利开展将增进对细菌代谢物浓度决定因素的认识，提供一种简便、实用的细菌代谢物浓度预测方法，不仅有助于微生物的系统生物学建模，也有助于新型杀菌剂的发现，因此具有重要基础科学意义和重大潜在应用价值。

本研究揭示了细菌代谢物浓度与代谢网络拓扑参数和代谢物化学性质之间的普适关系，在此基础上构建了预测细菌代谢物浓度的支持向量回归（SVR）模型，建立了代谢物浓度预测网站BMCP（http://ibi.hzau.edu.cn/conpre）。进而发现代谢物浓度可以作为筛选杀菌剂及其作用靶标的重要指标，并用该指标辅助筛选了四种杀菌剂靶标：FrdA（Fumarate reductase flavoprotein subunit）、PyrD（Dihydroorotate dehydrogenase）、FabI（NADH-dependent enoyl-ACP reductase）和GlmU（N-Acetylglucosamine-1-phosphate uridyltransferase）。GlmU的底物浓度信息还用于针对该靶标的杀菌剂筛选。项目负责人在项目进行期间以责任作者在Nat. Biotechnol.等国际期刊发表SCI论文11篇，圆满完成了预定任务。