基于化学信息学和生物信息学技术从天然产物中发现并设计新型IKKβ抑制剂

NF-κB signaling pathway is considered to be tightly correlated with uncontroled inflammation. The key regulating target of this pathway, IKKβ, is an ideal drug target. The inhibitor designed against this target is valueable for the research. Based on carefully evaluation of our and other groups' research data, this project aims at solving the disadvantages of the methdology and models of IKKβ. The project will clarify the binding interactions between IKKβ and inhibitors by using chemical biology and computer aided drug design methods. To improve the molecular recognization, the project will bulid up natural product database and discover novel leads from it. Further molecular design and synthesis will be carried out by skeleton analysis, diversity oriented synthesis and parallel synthesis. Multiple methods will be applied for the mechanism study. Under this new research platform, novel IKKβ inhibitors will be discovered and designed.

NF-κB信号通路与非可控性炎症的发生发展关系非常密切，其关键调控靶标IKKβ被认为是理想的药物靶标，针对它开展高效合理的抑制剂分子设计研究具有非常重要的科研价值。本项目在深入思考本课题组及其它课题组研究结果的基础上，针对已有IKKβ抑制剂研究方法以及模型的缺陷，以化学信息学和生物信息学为指导，基于IKKβ的晶体结构，综合运用化学生物学、分子生物学、计算机辅助药物设计学等多种技术手段，深入挖掘IKKβ与其抑制剂的作用特征，建立高效准确的研究模型。为解决抑制剂难以与IKKβ精细识别的缺陷，本项目以天然产物为先导物，构建高度靶标适配性的天然产物数据库，发现新型天然产物骨架，以母环骨架分析及跃迁、多样导向性合成、高效平行合成策略，设计和合成新型IKKβ抑制剂。通过多方法的生物机制学研究，确保研究结果合理、可靠，实现药物分子设计、化学生物学与信息学的技术整合，建立新型IKKβ抑制剂研究体系。

NF-κB 信号通路与非可控性炎症的发生发展关系非常密切，其关键调控靶标IKKβ被认为是理想的药物靶标，针对它开展高效合理的抑制剂分子设计研究具有非常重要的科研价值。本项目在深入思考本课题组及其它课题组研究结果的基础上，针对已有IKKβ抑制剂研究方法以及模型的缺陷，以化学信息学和生物信息学为指导，基于IKKβ的晶体结构，综合运用化学生物学、分子生物学、计算机辅助药物设计学等多种技术手段，深入挖掘IKKβ与其抑制剂的作用特征，建立高效准确的研究模型。随后开展全新骨架的发现研究，获得苗头化合物后，以母环骨架分析及跃迁、多样导向性合成、高效平行合成策略，设计和合成新型IKKβ抑制剂。通过多方法的生物机制学研究，确保研究结果合理、可靠，实现药物分子设计、化学生物学与信息学的技术整合，建立新型IKKβ抑制剂研究体系。.本项目主要开展了如下工作：1）；首次以IKKβ晶体结构为基础，借助化学信息学与计算机辅助药物设计的重要相关技术，建立抑制剂结构表征模型，并通过大样本量的测试集进行验证，提出了新的表征模型，为本项目的研究提供了重要的理论模型；2）建立了一套对NF-κB信号通路调控剂普适的生物活性评价方法，分别从蛋白、细胞以及信号转导机制等三个层面对其进行研究探讨，可用于IKKβ抑制剂的快速发现和评价研究；3）前述构建的模型，发现了两个结构新颖的苗头化合物，随后我们根据其与IKKβ的相互作用方式进行结构设计与改造，合成设计了52个衍生物，探讨了其构效关系，分析了其理化性质，并总结出IKKβ抑制剂所必需具备的结构特征，这为以后设计NF-κB信号通路抑制剂提供了思路。4）探索IKKβ与其他重要相关蛋白的相互作用方式。IKKβ是NF-κB信号通路的核心调节节点，可与多种重要蛋白相互作用。在本项目研究中，我们对这些蛋白相互作用进行了分子结合机制研究，期望能基于这些新的机理发现具有调节活性的全新化合物。.通过本项目研究，我们提出了IKKβ抑制剂设计的理论模型，并以此为指导完成了全新抑制剂骨架的发现与优化，获得了一些具有进一步研究价值的苗头化合物。本项目完成了预定的研究任务，相关方法学也具有一定的推广及借鉴意义。本项目研究成果一共发表SCI研究论文六篇，申请国家发明专利两项，培养博士研究生2人，硕士研究生2人。