内皮细胞自噬在微肿瘤初生血管网建立过程中的作用与机制研究

Tumor-associated endothelial cells (ECs) are important for tumor progression and metastasis, not only because ECs directly build the tumor vessels, but also they function as “Vascular Niches” that regulate tumor malignancy and drug-resistance. However, the effect of traditional anti-angiogenesis therapy is transient and easy to develop resistance. Recently, researchers found endothelial metabolism adjustment is important for the survival and biological function of ECs in tumor microenvironment, while the underlying mechanism is unclear. It’s well known that autophagy is an important strategy for eucaryotes’ to cope with hostile microenvironment and inhibit apoptosis. Here, by living tracking the behavior and gene expression changes of tumor ECs, we surprisingly discovered extensive endothelial autophagy in microtumors. Furthermore, by inhibiting the endothelial autophagy either using small molecular inhibitors or Atg5/Atg7 knockout, we found endothelial autophagy is important for the survival of ECs in hostile tumor microenvironment. In this project, we will further work on the underlying mechanism of endothelial autophagy in tumor ECs and try to provide a theoretical basis for developing new anti-tumor vasculature strategy.

肿瘤内皮细胞对于恶性肿瘤生长与转移具有重要意义，其直接构成肿瘤血管网，同时作为内皮龛（Vascular Niche）调控着肿瘤的进展与耐药性，目前靶向内皮生长因子的抗血管治疗对肿瘤抑制效果有限且易产生耐药性。研究表明，内皮细胞代谢调整对其在肿瘤微环境中的存活及生物学功能具有重要意义，然而其代谢调整方式及机制仍不清楚。自噬是真核生物抵抗不良微环境及凋亡的重要机制，前期工作中，通过实时追踪微肿瘤内皮细胞的行为及基因表达变化，我们发现进入肿瘤微环境的内皮细胞会出现广泛的自噬现象。通过小分子抑制及基因敲除的方法抑制内皮细胞自噬后，我们发现肿瘤内皮细胞快速死亡，肿瘤进展受限，提示自噬可能对内皮细胞在肿瘤微环境中的代谢平衡及存活具有重要意义。本项目中，我们将在前期工作基础上, 进一步系统的阐释肿瘤内皮细胞自噬的分子调控网路，寻找关键的调控通路及节点基因，为设计有效的抗肿瘤内皮细胞治疗方案奠定理论基础。

.恶性实体瘤的血管网从结构到功能上都与正常组织不同，其血管内皮细胞过度增生，血管间相互连接混乱，管腔结构不完整不成熟，导血功能差，进而直接导致了肿瘤内部的缺氧微环境以及免疫抑制微环境。近年来，研究人员发现通过不同的方法正常化肿瘤血管网，能有效的优化肿瘤血流功能、改善肿瘤微环境、抑制肿瘤恶性进展，同时还能提升化疗药物递送效率，增强放疗敏感度，协同免疫治疗。肿瘤血管网正常化是目前肿瘤血管研究的重点与热点，也是全新肿瘤血管靶向药物的研发方向。.本项目中，我们发现恶性肿瘤血管内皮细胞具有广泛的自噬现象。由于自噬是真核生物用于抵抗不良环境及凋亡的重要机制，因此，本研究中通过进一步对分析肿瘤内皮细胞的自噬特点、及自噬调控机制，我们发现肿瘤内皮细胞强烈的自噬特异的发生于无功能的血管内皮细胞中，而肿瘤内部缺氧和营养缺乏微环境是诱导内皮细胞自噬的重要因素，尤其是在缺乏血流灌注的冗余肿瘤血管处内皮细胞自噬尤为显著。通过基因敲除及特异抑制剂处理的办法，课题组进一步证实自噬在肿瘤内皮细胞抵抗凋亡及维持肿瘤血管网的整体结构方面均具有重要作用。本研究中，我们也发现多种自噬抑制剂均显示出对肿瘤血管网的优化作用，一些自噬关键分子（如ULK1）可作为肿瘤血管正常化的用药靶点。因此，本研究的结果表明自噬不仅是肿瘤内皮细胞处于肿瘤微环境中所特有的代谢特点，更代表了一种新的可用以优化肿瘤血管网的调控策略。.