靶向肿瘤内皮细胞自噬的肿瘤血管网正常化研究

Abnormal tumor vasculature has a profound influence on tumor microenvironment and malignant progression, and normalization of tumor vasculature can optimize tumor microenvironment, reduce metastasis as well as improve the function of tumor blood flow and enhance the effect of radiotherapy and chemotherapy. At present, the normalization of tumor vasculature in clinic is realized mainly by inhibiting the VEGF/VEGFR pathway, however, the effect is unstable and this method is susceptible to drug resistance. In previous work, through transgenic labeling technique and single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq), we found extensive autophagy in the redundant nonfunctional vascular endothelial cells of tumor. Studies have shown that autophagy is an important mechanism for eukaryote to resist adverse microenvironment and cell apoptosis. Further, by inhibiting autophagy of endothelial cells through small molecule inhibitors or gene knockout, we found disintegration of nonfunctional tumor endothelial cells and normalization of tumor vasculature, which suggest that autophagy may play an important role in the survival of nonfunctional endothelial cells in the tumor microenvironment. In this project, we will expound systematically the molecular regulatory network of tumor endothelial cell autophagy based on previous work, and further study on the normalization of tumor vasculature by targeting endothelial cell autophagy.

异常肿瘤血管网对于肿瘤微环境的形成及肿瘤恶性进展具有深远影响，而肿瘤血管网正常化不但能改善肿瘤微环境，减少转移，同时还能提升肿瘤血流功能，增强放化疗效果。目前临床上主要通过抑制VEGF/VEGFR通路实现肿瘤血管网正常化，然而该方法效果不稳定且易产生耐药性。前期工作中，通过转基因标记以及单细胞转录组测序（scRNA-Seq），我们发现肿瘤内冗余的无功能血管内皮细胞具有广泛自噬现象。而研究表明，自噬是真核生物抵抗不良微环境及细胞凋亡的重要机制。进一步的，通过小分子抑制及基因敲除的方法抑制内皮细胞自噬后，我们发现肿瘤内无功能内皮细胞崩解死亡，而整体肿瘤血管网结构得到优化，提示自噬可能对无功能内皮细胞在肿瘤微环境中的存活具有重要作用。本项目中，我们将在前期工作基础上，系统的阐释肿瘤内皮细胞自噬的分子调控网路，并尝试以内皮细胞自噬为靶点进行肿瘤血管网正常化研究。

异常肿瘤血管网对于肿瘤微环境的形成及肿瘤恶性进展具有深远影响，肿瘤血管网正常化不但能改善肿瘤微环境，减少转移，同时还能提升肿瘤血流功能，增强放化疗效果。目前临床上主要通过抑制VEGF/VEGFR通路实现肿瘤血管网正常化，然而该方法效果不稳定且易产生耐药性。前期工作中，通过转基因标记以及单细胞转录组测序（scRNA-Seq），我们发现肿瘤内冗余的无功能血管内皮细胞具有广泛自噬现象。而研究表明，自噬是真核生物抵抗不良微环境及细胞凋亡的重要机制。进一步的，通过小分子抑制及基因敲除的方法抑制内皮细胞自噬后，我们发现肿瘤内无功能内皮细胞崩解死亡，而整体肿瘤血管网结构得到优化，提示自噬可能对无功能内皮细胞在肿瘤微环境中的存活具有重要作用。本项目中，本课题组按照既定的研究内容及技术，利用模式动物斑马鱼独特优点，建立了各种斑马鱼移植瘤模型，可视化那些在传统动物模型中难以观测到的精细血管病变过程。利用这种高通量的血管可视化模型，我们进一步建立了一种高效的评测血管正常化药物的体内测试平台。利用该平台，课题组系统的评估了多种具有潜在肿瘤血管网正常化作用的小分子药物，并发现了一种长效的具有Notch及PI3k双重活性的血管正常化小分子。因此，本项目取得了较好的研究结果，基本实现了预定实验目标。