脑内皮细胞自噬在胶质母细胞瘤颅内侵袭过程中的作用与机制研究

Glioblastoma is the most malignant primary brain tumor, which tends to relapse even with resection and extensive radiochemotherapy. Previous studies found that intracranial infiltration characterized this type of cancer and also resulted the cure difficulties. However, the study of intracranial infiltration pattern of GBM and the underlying molecular mechanism is still in its infancy. Recently, by using the transgenic zebrafish GBM model, together with single-cell confocal imaging and single-cell RNA-Seq, We found that the autophagic damage or death of cerebral endothelial cells was closely related to the invasion of GBM tumor cells. In addition, by using autophagy inhibitors, we found autophagy inhibition could efficiently suppress the damage of cerebral capillaries and the infiltration of GBM tumor cells, indicating a role of endothelial autophagy in the intracranial infiltration of GBM. In this project, we plan to further extend the molecular mechanism of cerebral endothelial autophagy and also try to inhibit GBM infiltration by targeting the endothelial autophagy.

神经胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)为脑胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤，即使经过手术切除和放化疗也极易复发。研究发现，GBM肿瘤快速的颅内侵袭性生长是其主要特征，也是该种肿瘤难以根治的主要原因，然而其主要的侵袭方式及分子机制却不清楚。前期工作中，利用转基因斑马鱼GBM颅内侵袭模型，结合单细胞活体成像以及单细胞转录组测序技术（scRNA-Seq），我们发现肿瘤相关脑血管自噬性损伤与GBM肿瘤颅内侵袭过程紧密相关。进一步的，通过特异小分子抑制自噬后，我们发现脑血管损伤减弱，而GBM肿瘤颅内侵袭得到缓解，提示脑内皮细胞自噬可能在GBM颅内侵袭过程中具有重要作用。在本项目中，我们将进一步系统的阐释脑内皮细胞自噬性损伤的诱导因素及分子调控机制，并尝试以脑内皮细胞自噬为靶点进行抗GBM颅内侵袭治疗。

神经胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）为胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤类型。GBM侵袭性极强，其在颅内侵袭性生长是其难以治疗及致死性高的根本原因，但是其颅内侵袭机制仍不清楚。本项目中，为了能在活体内追踪GBM细胞，课题组结合组织透明化技术及单细胞水平深度成像技术，建立可在单细胞水平活体追踪GBM肿瘤颅内侵袭的实验动物模型。利用该模型结合单细胞测序技术，课题组在分子调控层面，深度的探索了GBM肿瘤细胞颅内侵袭的过程及调控机制，发现侵袭肿瘤细胞与脑血管相互作用导致局部缺氧诱使肿瘤持续侵袭的机制。同时，利用该实验模型，我们实施了GBM相关治疗药物筛选，发现notch抑制剂能有效的打开肿瘤血脑屏障，提升治疗药物进入肿瘤组织的浓度，增进疗效并减少毒副作用。本研究的实施，在技术上提供了一种单细胞分辨率的脑肿瘤颅内侵袭实验动物模型，同时解析了GBM细胞颅内持续侵袭的分子机制，筛选到了能有效打开脑肿瘤血脑屏障的特异药物，因此取得了较好的研究成果，基本实现了项目目标。