自噬在肿瘤微环境条件下对肝癌转移复发的作用及其机制研究

肝癌高转移高复发的特性是影响其远期疗效的主要瓶颈。研究表明，肿瘤的转移复发与肿瘤微环境、肿瘤干细胞以及肿瘤侵袭转移能力均有密切联系。我们前期的研究发现：肝癌细胞在缺氧缺营养情况下，能通过自噬抵抗化疗药物诱导的凋亡；炎症因子能明显促进肝癌细胞EMT进而提高其侵袭转移能力，抑制自噬后，肝癌细胞EMT和侵袭转移能力下降；缺血条件下肝癌干细胞比例明显增加，而这一变化与肝癌细胞自噬的激活相关。本课题拟在这些线索的基础上，结合国内外最新研究进展，以自噬为切入点，通过研究缺血和炎症的多因素微环境对肝癌细胞自噬的影响及其分子机制，对肝癌细胞在恶劣条件下如何存活并增强其侵袭迁移能力进行探索，并对肝癌干细胞相关条件下的变化特征做进一步研究。预期研究结果不但可以加深肿瘤微环境影响肿瘤转移复发机制的理论认识，同时将为探索针对微环境的抗肿瘤转移复发新策略研究提供实验基础。

本课题探讨的主要目标是肿瘤微环境促进肝癌发生发展的机制，重点研究自噬在其中发挥的关键作用。我们的研究工作不但按原定计划进度正常进行，并在其基础上做了增补，实现了预期目标，完成了以下主要研究任务：1）肿瘤微环境对肝癌发生的影响及自噬在其中的作用和机制；2）肿瘤微环境对肝癌转移的影响，并初步探讨自噬在其中的作用；3）自噬在肿瘤微环境对肝癌治疗抵抗影响中的作用机制；4）肿瘤微环境中干细胞对肝癌发生发展的影响。.我们的研究发现肿瘤微环境中癌旁肝祖细胞的激活状态对肿瘤术后复发有着重要意义，而自噬在肝癌形成过程中的作用则依赖于肿瘤发生的不同阶段——抑制自噬，在癌变期具有促癌作用，而在肿瘤形成期具有抑癌作用；肿瘤微环境中的多种因素可以促进肝癌转移，如：缺营养、脂多糖（LPS）等，肿瘤微环境中存在具有EMT表型的肿瘤干细胞，此类细胞的侵袭迁移能力较强，而且持续激活的自噬可以通过诱导细胞发生EMT从而促进肿瘤侵袭转移；同时，我们证明了抑制自噬可以增强肝癌细胞对抗血管生成药物、化疗药物以及放射治疗的敏感性。除此之外，我们还探讨了肿瘤微环境中干细胞对肝癌发生发展的影响，如HBV相关肝癌形成与肿瘤炎症微环境中前体细胞表面HBV受体缺失密切相关，肿瘤微环境中的间充质干细胞（MSCs）也影响着肝癌的侵袭转移及治疗抵抗等。.本课题原计划发表SCI论文5-7篇，现已发表SCI论文34篇，均标注有本项目资助，总影响因子达142.2分，其中大于5分的文章有12篇。发表论文受到国内外同行广泛关注, SCI被引文达494篇。部分相关研究内容获得国家科技部的科技研究创新团队获、上海市科学技术进步奖二等奖及上海医学科技奖二等奖；课题总共计划培养硕士、博士研究生3-5名，目前已培养硕士研究生11名，博士研究生4名。