心脏酶Corin细胞表面裂解脱落的分子调控机制研究

Corin是我们在心脏中新发现的一种跨膜丝氨酸蛋白酶，在调节血压和心脏功能中起重要作用。Corin缺乏可能与重大心血管疾病如高血压、心肌肥厚及心力衰竭的发病相关。我们前期研究发现心肌细胞培养上清及人血浆中存在可溶性Corin，提示Corin可被蛋白酶从心肌细胞表面裂解脱落。我们还发现心衰患者血浆中可溶性Corin水平显著降低，且降低程度与心衰严重程度相关。据此我们推测Corin从细胞膜裂解脱落产生可溶性片段可能是调控Corin活性的重要机制。本研究将采用细胞生物学及生物化学技术鉴别出Corin裂解脱落过程中起作用的蛋白酶及其作用位点，鉴定可溶性Corin片段的活性以及心肌细胞肥大发生过程中Corin裂解脱落的调控机制，从而阐明Corin从细胞膜裂解脱落的分子机制及其在Corin活性调控中的作用。我们的研究将有助于了解Corin的生物学功能及其在高血压和心衰等心血管疾病中的作用。

Corin 是心脏中新发现的一种丝氨酸蛋白酶,可活化心钠肽（atrial natriuretic peptide, ANP），从而调节血压和心脏功能。我们前期研究发现，Corin 可被蛋白酶从心肌细胞表面裂解脱落，心衰患者血浆中可溶性 Corin 水平显著降低，且降低程度与心衰严重程度相关。据此我们推测 Corin 从细胞膜裂解脱落产生可溶性片段可能是调控 Corin 活性的重要机制。本研究通过细胞生物学及生物化学手段发现心肌及HEK293细胞表达的Corin是被蛋白酶ADAM10从细胞膜裂解脱落，并进一步通过自身裂解而失活，从而起到调控 Corin 活性的作用。研究中还确定了ADMA10裂解位点以及Corin自我裂解位点等。阐明了 Corin 从细胞膜裂解脱落的分子机制及其在 Corin 活性调控中的作用。此外，我们在中国高血压患者家系中发现Corin基因突变；发现Corin 在妊娠子宫滋养细胞浸润和螺旋动脉重塑中起关键作用，Corin 基因突变可导致妊娠高血压。该研究是妊娠高血压发病机理研究中的一个重大突破，被美国NIH心、肺及血液研究院（the National Heart, Lung and Blood Institute）评为2012年顶级研究发现之一。