蛋白酶Corin 在心血管稳态调控中的作用和机制研究

Atrial natriuretic peptide (ANP) is an important hormone that regulates salt-water balance and cardiovascular homeostasis. Corin is a transmembrane serine protease discovered in the heart. The biological function of corin is to convert inactive pro-ANP to active ANP. Corin defects may lead to major cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease and preeclampsia. For decades, ANP-mediated natriuretic response has been known as a cardiac endocrine function, in which heart-derived ANP circulates in the blood to reach the kidney where it promotes salt and water excretion, thereby regulating blood volume and pressure. Our latest results indicate that corin, ANP and the natriuretic peptide receptor-A are expressed similarly in human renal segments. The data suggest that corin-mediated ANP production may occur in the kidney and that locally produced ANP may act in an autocrine manner to regulate sodium and water reabsorption in situ. In this study, we plan to take cell biology, biochemistry and conditional knockout mouse model approaches to determine the physiological significance of renal corin expression. Our studies should help to elucidate the role of cardiac vs. renal corin-ANP pathway in regulating cardiac function, salt-water balance and vascular homeostasis. Our results may also help to understand how defects of the corin-ANP pathway in different organs contribute to cardiovascular and kidney diseases.

心房利钠肽（Atrial natriuretic peptide, ANP）是一种重要的生理激素，在调节机体水钠平衡和心血管稳态中起关键作用。Corin是一种从心脏中发现的跨膜丝氨酸蛋白酶，其功能为活化ANP。Corin缺陷可导致高血压、心脏病及子痫前期等重大疾病。多年来，人们一直认为心源性的ANP作为内分泌激素，经血循环到达肾脏，促进排钠利尿，调节体液平衡。我们最新发现，Corin、ANP及其受体在人各级肾小管的表达分布极其相似，提示肾脏可能也是ANP生成器官，在肾脏局部，Corin裂解生成ANP，ANP又以自分泌的方式原位作用于其受体，调节水钠平衡。本项目中，我们将用细胞生物学、生物化学及组织特异性条件敲除小鼠等方法，研究Corin表达于肾脏的生理意义，阐明心脏与肾脏的Corin-ANP通路在调控心功能、水钠平衡及血管稳态中的特殊作用，了解不同组织Corin-ANP失调引发疾病的机制。

心房利钠肽（Atrial natriuretic peptide, ANP）是一种重要的生理激素，在调节机体水钠平衡和心血管稳态中起关键作用。Corin是一种从心脏中发现的跨膜丝氨酸蛋白酶，其功能为活化ANP。Corin缺陷可导致高血压、心脏病及子痫前期等重大心血管疾病。多年来，人们一直认为心源性的ANP作为内分泌激素，经血循环到达肾脏，促进排钠利尿，调节体液平衡。我们最新发现，Corin、ANP及其受体在人各级肾小管的表达分布极其相似，提示肾脏可能也是ANP生成器官，在肾脏局部，Corin可裂解生成ANP，ANP又以自分泌的方式原位作用于其受体，调节水钠平衡。本项目中，我们用细胞生物学及生物化学方法，发现Corin在极性肾小管上皮顶端表达，并阐明Corin的LDLR8结构域中的DSSDE基序在调控Corin蛋白在极性细胞顶端表达中起关键作用；运用心脏及肾脏特异性敲除小鼠，研究心脏或肾脏Corin缺失对小鼠血压、心功能及水盐代谢的影响，发现心脏和肾脏Corin cKO小鼠均出现高血压、随后出现心功能减弱和心肌肥厚；在高盐饮食条件下，肾脏Corin cKO小鼠出现血压的进一步升高，而心脏cKO小鼠无此表型。我们的研究提示：心脏和肾脏表达的Corin各有其生理意义，都具有血压调节的作用；在调节机体水钠平衡和心血管稳态过程中，肾脏的Corin-ANP自分泌功能与心脏的Corin-ANP内分泌功能是不同的，肾脏的Corin-ANP自分泌功能以调节机体水钠平衡为主，而心脏的Corin-ANP内分泌功能可能以调节血管稳态为主。