原料晶型对药物共晶机械化学合成产物调变的固体核磁共振研究

Pharmaceutical cocrystal is a multi-component crystalline complex which consists of active pharmaceutical ingredient (API) and one or more solid components (coformers) in a definite stoichiometric ratio held together via noncovalent interactions. Cocrystal is a important solid form of API, which provide a straight crystallographic approach to fine-tune the physicochemical and biological properties of drug substance. Mechanochemical synthesis is one of the often employed methods for the cocrystal screening and preparation. For this method, it has been approved that several process parameters can affect the type of final product. In this project, different solid forms of API and coformer would be used for the cocrystal synthesis, and differences of products are wanted to be observed. Intermediate and final products during mechanochemical synthesis would be analyzed by using in-depth solid-state nuclear magnetic resonance technology, combined with other commonly used analytical methods for crystallography, as well as theoretical calculations. These data will provide indispensable information for the investigation of the solid phase reaction process, and the role of solid form of starting material in mechanochemical reactions will be clearly revealed. We believe this project will promote the mechanism research of the mechanochemical synthesis of pharmaceutical cocrysal, and experience and rules extracted from this study will help to build a more complete mechanochemical synthesis protocol for the cocrystal screening and preparation.

药物共晶是药物分子与室温下为固态的有机小分子(共晶试剂)通过分子间非离子化作用形成的一类具有规整计量比的多分子单相晶体复合物。共晶是药物化合物重要的固态存在形式之一，为药物的物理化学性能和药代动力学性能调整提供了一条便捷的晶体学途径。机械化学合成是药物共晶筛选和制备的常用方法之一。研究发现，机械化学合成过程中的多个工艺参数可影响产物的种类。在本项目中，我们提出对同一药物/共晶试剂反应体系，使用不同晶型的原料，考察机械化学合成所得产物的差异。并主要通过固体核磁共振技术，并辅以其他晶体学常用分析手段和理论计算，对合成过程中间产物和终产物进行分析，进而揭示固相反应历程及原料晶型对产物的调变机制。项目的实施将明确原料晶型对产物种类影响的重要程度，直接推动药物共晶机械化学合成机理研究的深入，并有助于进一步完善现有共晶机械化学筛选和制备技术方案。

药物共晶是药物分子与室温下为固态的有机小分子(共晶试剂)通过分子间非离子化作用形成的一类具有规整计量比的多分子单相晶体复合物。共晶是药物化合物重要的固态存在形式之一，为药物的物理化学性能和药代动力学性能调整提供了一条便捷的晶体学途径。机械化学合成是药物共晶筛选和制备的常用方法之一，合成过程中的多个工艺参数（计量比、溶剂种类及用量、反应时间等）可影响产物的种类。在本项目中，我们主要证实了对同一药物/共晶试剂反应体系，使用不同晶型的原料，会导致产物晶相差异。项目对20个药物品种进行了可药用共晶的设计、机械化学筛选、制备和分析工作。成功获得了59个新颖的药物共晶（盐），其中在6个体系中成功展示了起始原料晶型对产物的影响。此外在12个体系中观察到了其他机械化学合成因素对产物晶相的调变，这些因素中包括碾磨能量、手性化合物固相状态等。根据项目结果，我们构筑了全面考虑原料配比、助溶剂种类、原料晶相、碾磨能量、晶种、合成时间的机械化学合成方案。对所得产物进行了晶体学、固体核磁共振谱学及理化性能分析。对具体体系的物料能量状态和反应中间相进行了分析，揭示固相反应历程及原料晶型对产物的调变机制。项目的实施明确了原料晶型对产物种类影响的重要程度，形成了较完善的共晶机械化学筛选和制备技术方案。