无定型药物单相固态分散体系的多核相关固体核磁共振研究

Many commercial oral drugs and drug candidates are poorly soluble, which leads to low oral bioavailability. The use of amorphous solid dispersion can improve the solubility for many drug molecules. Single phase is often a disirable state for drug delivery, as it generally offers the benefits of high solubility with the least risk of phase separation and recrystallization into less water-soluble crystalline phase. In this study, three kinds of amorphous solid dispersion, including drug/polymer, drug/small molecule excipient, and drug/small molecule/polymer, will be subjected to advanced solid state NMR analysis.1H-1H and 1H-X(X=13C,15N)2D CRAMPS correlation, 1H-14N and 13C-14N double resonace, as well as relaxation time measurement solid state NMR experiments will be used, which has the capability to reveal the intermolecular proximity and interaction in these dispersions, as well as the microscopic state of amorphous drugs in different conditions. The results of this study will greatly enhance our knowledge of the relationship between microscopic properities and macroscopic performance of amorphous drugs, and provide solid foundation towards further formulation design.

众多市售和在研固体药物难水溶的性质导致其生物利用度低，将药物分子以无定型形式分散于辅料中可以提高溶解度。单相分散体系期望被获得以获得高的溶解度并避免相分离导致的重结晶风险。本项目主要采用先进的多核相关固体核磁共振技术，包括1H-1H、1H-杂核二维相关CRAMPS技术，1H-14N、13C-14N多共振技术(TRAPDOR、S-RESIDOR、S-RESPDOR)，结合谱编辑和弛豫时间测量，研究药物/高分子辅料、药物/小分子辅料、药物/小分子/高分子辅料三类药物无定型单相分散体系中的分子间近邻关系、相互作用及药物多态性。研究结果有助于深入了解此类体系药物宏观性能与微观状态之间的关系，为无定型药物制剂的设计与开发提供基础支撑。

80%以上的商品药物以固态形式存在。对于同一药物化合物，可以以不同的固体形式存在。固体存在形式的差异会导致其物理化学性质的差异，进而引起溶解度、稳定性、可加工性、以及生物可利用率等方面的差异。因而药物的固相研发是一个不可缺少的环节。无定型态是药物分子多固态存在形式中的一种形式，相对于结晶态，无定型药物具有较大的溶解度。据统计，有40%以上在售和80-90%研发中的药物存在溶解性差、生物利用率低的问题，将这些药物制备成无定型态无疑会改善这一状况。. 无定型态的缺点是存在重结晶的风险，本项目通过引入高分子或小分子组分，与药物分子形成分散物的策略，利用空间阻隔和分子间相互作用阻止药物重结晶的风险，形成稳定的药物无定型分散体系。建立和发展适用于无定型药物研究的固体核磁共振脉冲方法，研究筛出体系的分子间近邻关系与相互作用。. 在研究体系方面，我们筛选并制备出了以下几类典型体系：[1] 药物分子与亲水高分子的无定型分散物，如非洛地平-PVPVA体系；[2] 小分子-小分子共无定型体系，如吲哚美辛-萘普生钠；[3] 小分子-小分子药物共晶与共熔物体系，如二氟尼柳-烟酰胺共晶；[4] 小分子-小分子-高分子三元无定型分散体系，如苯妥英-左乙拉西坦-KVA64无定型分散物。在固体核磁共振方法方面，建立了指纹谱、弛豫时间测量和高分辨多核相关谱的研究策略。特别的，质子高分辨二维相关技术和质子检测二维相关脉冲方法的建立，为高效探测分子间近邻关系和相互作用提供了有力支撑。. 项目的实施对药物无定型体系进行了有益的拓展，形成了完善的药物固相研发适用的固体核磁共振研究方法。研究结果有助于深入了解此类体系药物宏观性能与微观状态之间的关系，为无定型药物制剂的设计与开发提供基础支撑。