晶型药物分子的固体核磁共振研究

针对在晶型药物分子的结构、纯度、手性等性质相同的情况下，其疗效存在显著差异这一现象，认识到疗效与固体药物的多晶型具有密切的关系这一事实，本项目结合常规表征手段，采用固体核磁共振技术系统地研究临床晶型药物的同质多晶现象。拟通过固体核磁共振技术测量16种临床晶型药物分子的C-13核的各向同性和各向异性化学位移；C-13与质子的偶极相互作用以及C-13和质子的核自旋驰豫性质，以期获得药物分子的多晶型结构和分子的动态学信息。结合量子化学计算，固体核磁共振研究的结果将提供精确的药物多晶型结构，为解释和预则固体药物的生物利用度和生物等效性提供不可缺少的物理有机化学数据，并为固体核磁共振技术在固体药物的表征、质量控制以及固体药物专利的保护等方面的应用提供科学依据。

长期的研究表明，药物的多晶型现象直接影响药品的质量、药品安全和药品的临床药效。固体核磁共振参数，例如各向同性和各向异性化学位移对自旋核周围电子分布的细微变化极其敏感，使其在研究自旋核的局部和短程电子环境方面成为不可取代的工具之一，然而固体核磁共振技术在药物多晶型的结构性质的研究方面的应用仍然是一个新的方向。本项目在这一方向进行尝试，并取得阶段性成果。.作为药物分子晶型研究的模型化合物，人们对药物吡罗昔康（Piroxicam）的晶型用各种技术进行了广泛的研究，但鉴于其结构的复杂性，有些结构细节特别是多晶型固体中的氢键连接方式至今没有定论。本项目采用固体核磁技术对其多个晶型进行了细致的研究从而对三种药物分子晶型的固体核磁谱峰做了全指认。通过理论计算和实验结果相结合的办法证明了中性分子向两性分子转化的方式，对水合分子PM（Piroxicam Monohydrate）的结构提出了新的模型并辅以有力的证据。.对结构更为复杂的阿托伐他汀钙（药品LipitorTM的活性成分）缺乏X衍射单晶结构，从而对固体核磁共振的结构研究提出新的挑战。我们将13C、15N、19F魔角旋转交叉极化技术以及SUPER、FIREMAT、HETCOR等二维固体核磁技术应用到阿托伐他汀钙的多晶型结构研究之中。发现了阿托伐他汀钙三种晶型的不对称单元中均存在两个不同的阿托伐他汀酸根分子；并实现了对药物晶型（ATC-I）分子中66个碳原子化学位移的全部归属和主要碳原子的化学位移张量分析；结合 DFT 理论计算，在没有单晶数据的情况下，首次提出了一个与实验化学位移相吻合的 ATC-I 晶型的局部分子固体结构模型.在研究过程中，我们还提出一种固体核磁脉冲程序（DD-SUPER）以获得季碳信号化学位移张量结合常规SUPER实验，在拟合中减少变量数，使其能够更为精确的得到重叠碳信号中非季碳的化学位移各向异性信息。尤其是在吡罗昔康晶型II实例中，该方法很好的解决了多组重叠谱峰的CST提取问题，并通过理论计算的方法证明了该脉冲程序的可靠性。