环状亚胺及类似物的分子内【4+2】环加成和分子内ene反应：快速构筑复杂氮杂多环的新策略

Nitrogen-containing polycycle is a group of important molecular framework which is present in numerous pharmaceutical agents and natural alkaloids. We plan to develop a new strategy for rapid access to complex N-containing polycycles. We propose that the kinetic and thermodynamic advantages that intramolecular reaction holds over intermolecular one would help to expand the reaction scope to realize the reaction that doesn’t happen intermolecularly. One the base of recent advances in our lab which have realized the intramolecular Imino-Diels-Alder (Im-DA) and Imino-ene (Im-ene) reaction of 2H-azirines, we further propose that this strategy for rapid construction of N-containing polycycles could be extended to cyclic imines other than three-membered ring and their analogues. This project plan to intensively study intramolecular Im-DA and Im-ene reaction of cycloimines and their analogues with respect of reaction scope, stereochemistry, substituent effects, catalytic asymmetric methods and mechanism details, aiming to develop several new methods to access new spiro and fused N-containing polycycles.

氮杂多环是一类非常重要的分子骨架，很多药物分子和生物碱都包含此骨架。本标书拟发展一种新的快速获得结构复杂氮杂多环的新策略。我们意识到分子内反应相较于分子间反应在动力学和热力学上的优势会帮助克服底物活性不够等障碍，从而实现分子间无法进行的反应。在初步实现了氮杂环丙烯的分子内Imino-Diels-Alder反应和Imino-ene反应的基础上，我们提出了利用环状亚胺及其类似结构的分子内氮杂【4+2】环加成反应和分子内氮杂ene反应，从而迅速构筑螺环和并环氮杂多环。首先深入研究完善氮杂环丙烯的这两类反应，厘清取代基效应，立体专一性、区位选择性、底物范围以及微观机制等基本化学问题。在此基础上扩展到四元环、五元环、六元环、七元环等环亚胺的分子内【4+2】环加成反应和分子内Im-ene反应，发展一系列方法，制备新结构，同时进一步实现一些反应的不对称催化版本，制备手性结构氮杂多环。

含氮杂环广泛存在于天然及人工物质中，尤其在制药行业中有广泛的应用。其中，氮杂螺环的独特三维空间结构和性质，有效地扩展了分子的化学空间，不但可以改善药物分子的药效学和药动学性质，也有利于药物研发企业获得知识产权保护。因此，氮杂螺环，无论作为骨架还是作为侧链，近年来都受到药物化学和制药工业的重视，不断出现在新药及新药专利中。本项目的主题是发展环亚胺的分子内[4+2]环加成反应和imino-ene反应，其产品正是氮杂螺环。. 本项目主要研究了氮杂环丙烯的分子内[4+2]环加成反应和imino-ene反应，具体包括氮杂环丙烯前体制备方法的探索、反应条件筛选、底物适用范围研究、产物相对构型和差向异构选择性的确定等。还研究了与之类似的环丙烯的分子内Alder-ene反应，产物同样是氮杂螺环。另外在本基金的资助下，还开展了烯烃的分子内碳-硼化反应合成氮杂环的研究，以及其它一些新反应研究。. 通过这些研究，实现了分子内氮杂环丙烯的分子内[4+2]环加成反应，其产品为结构独特的包含氮杂环丙烷的三环或多环体系，这些具有新型化学空间的分子用其它方法难以获得。类似地，分子内的imino-ene反应也取得了成功，该方法高效生产出含有NH的螺氮杂环丙烷，这一类螺氮杂环丙烷产品用其他方法同样难以获得。还实现了环丙烯的分子内Alder-ene反应，该反应提供了制备螺（氮杂）环丙烷的新方法。此外发展了三种含硼氮杂环的合成方法，分别是3-硼基甲基吲哚啉、4-硼基四氢喹啉和4-硼基γ-内酰胺的制备。这些硼基含氮杂环具有很高的价值，通过硼可以实现多种功能化。. 本项目的研究扩展了烯基叠氮、氮杂环丙烯、铜催化的双键碳-硼化等化学，同时为药物研发提供了高效、甚至是唯一的合成工具用于制备结构新颖的氮杂环分子。项目成果受到同行的认可，在高影响科技期刊上发表，同时获得了若干发明专利。