HSP90分子伴侣复合物在神经肌肉接头形成中的作用及机制

"神经递质受体如何被定位于突触后膜特定区域"是突触形成的关键问题，明晰此过程的分子机制意义重大。我们以神经肌肉接头（NMJ）为模型，研究乙酰胆碱受体（AChR）聚集，发现了"HSP90调节Rapsyn稳定"这一现象，在此基础上，新近又发现了一些与AChR结合并与HSP90相互作用的蛋白，如FAK等。我们将继续筛查与HSP90相互作用并影响AChR聚集的蛋白；从分子、细胞和整体水平深入研究这些蛋白与HSP90的相互作用机制及其在AChR聚集、NMJ形成中的作用；发掘新的与AChR聚集相关的信号途径；揭示调控AChR聚集的分子网络；同时对已获得的先天性重症肌无力家系，利用功能基因组测序在家系水平筛查相关基因（如HSP90,FAK等）的可能突变并探讨其意义。上述研究不仅在理论上可加深对"神经递质受体如何被定位于突触后膜特定区域"这一关键问题的认识；在实践上也可为神经系统疾病提供相应的治疗策略。

“神经递质受体如何被定位于突触后膜特定区域”是突触形成的关键问题，明晰此过程的分子机制意义重大。我们以神经肌接头（NMJ）为模型，通过酵母双杂交、蛋白组学等手段筛查乙酰胆碱受体相互作用蛋白，研究这些新发现的相互作用蛋白在乙酰胆碱受体（AChR）以及NMJ形成中的作用及分子机制，发现了一些新的与AChR相互作用的蛋白例如HSP90, Focal adhesion kinase (FAK), Tropomyosin等，并从分子、细胞和整体水平深入研究了这些蛋白在AChR聚集、NMJ形成以及其它细胞生物学行为中的作用及分子机制。我们的研究结果表明: 1) Rapsyn 是HSP90的客户蛋白, 抑制HSP90导致Rapsyn的泛素化降解进而影响AChR聚集、NMJ形成； 2) HSP90通过与FAK直接相互作用维持FAK的稳定和生物学功能，干扰这种相互作用导致FAK的泛素化降解，进而影响其生物学功能； 3) FAK通过影响α-dystrobrevin的磷酸化在AChR聚集以及NMJ的形成过程中发挥重要作用。此外，我们利用外显子测序技术分析了3个先天性重症肌无力家系、运动神经元病家系以及小脑共济失调家系的基因表达图谱，发现了数个重要的基因突变位点，为深入探讨这些突变位点在神经系统疾病的发生发展过程中的作用及分子机制奠定了基础。上述研究成果不仅在理论上可以加深对“神经递质受体如何被定位于突触后膜特定区域”这一关键科学问题的认识；在实践上也可为神经系统疾病提供相应的诊疗策略。