SuFu 蛋白在细胞信号调控中的作用及机制

Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎发育中发挥重要作用，有报道显示Hh信号通路与肿瘤关系密切。转录因子Gli作为Hh信号转导末端，其加工、活化和定位受多种因子（如Fused、SuFu、Cos2等）调控，但机制有待明晰。我们新近发现：癌组织中Hh信号通路负调节因子SuFu蛋白表达缺失，表明Hh通路异常在肿瘤发生中可能扮演重要角色；并发现细胞内SuFu含量受HSP90调节；此外SuFu还可与β-catenin相互作用影响Wnt信号通路活性，提示SuFu参与多种信号通路的调控。本研究将以SuFu为研究标靶，通过酵母双杂交和蛋白组学等方法发现新的SuFu调节因子；研究SuFu调节因子与SuFu的相互作用及机制；同时利用功能基因组学分析SuFu在肿瘤组织中的遗传多样性，发现新的突变位点；阐明SuFu蛋白结构与功能的关系，揭示SuFu在细胞信号调控和肿瘤形成中的作用，为新药研发和临床诊治提供依据。

Hedgehog（Hh）信号通路在胚胎发育中发挥重要作用，有报道显示Hh信号通路与肿瘤关系密切。转录因子 Gli 作为 Hh 信号转导末端，其加工、活化和定位受多种因子（如 Fused、SuFu、Cos2 等）调控，但机制有待明晰。在本项研究中，我们发现了一种新的 SuFu 调控因子——细胞周期蛋白 Nek2A。并通过体内、体外实验验证了 SuFu 与 Nek2A 的相互作用及作用位点，在进一步生物学效应的研究中发现，Nek2A 通过磷酸化途径稳定 SuFu 蛋白，进而影响 Gli2 的核浆分布及转录活性。在此项研究中，我们还发现了 Hh 膜受体 Smo 的新的相互作用蛋白 Arl13B，并从分子、细胞、动物、人体样本等多方面研究了 Arl13B 对 Hh 信号通路的调控，研究结果表明 Arl13B 通过调控 Smo 的稳定性进而影响 Hh 信号通路活性，促进癌细胞的增殖和肿瘤生长。此外，我们还研究了多种肿瘤组织(如胃癌、卵巢癌等)中Hh 信号通路异常活化与肿瘤发生发展的关系，发现了数个调控Hh信号通路的关键因子，这些因子有望成为肿瘤诊疗的新靶标。本研究项目的实施在理论上有助于拓展Hh信号通路的信号过程，在实践上将有助于阐明Hh信号通路在肿瘤发生发展过程中的作用和分子机制，为肿瘤的诊疗提供新的靶点，推动肿瘤的转化医学研究。