髓性抑制细胞促进Th17细胞分化的机制及其在移植免疫中的应用

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are myeloid precursor cells with immunosuppressive property. MDSCs expand in multiple transplantation models, however, neither the expansion nor adoptive MDSCs transfer can prevent graft rejection, the mechanism is not clear yet. Th17 cells are recently discovered as one subset of T helper cells that characterized by secreting IL-17 family. Th17 cells are important effector cells in inducing acute and chronic graft rejection.The inter play between MDSC and Th17 is not addressed yet. Our recent data indicate that MDSCs can promote Th17 differentiation in vitro and in vivo which is related to arginase, the mechanism need be further defined. we hypothesize that MDSC promotes Th17 differentiation and lead to rejection via arginase. Therefore,We will analyze the role of arginase in Th17 differentiation by MDSC and transplant rejection which detected by flow cytometry,lentivirus vector transfection and RNAi et al using Th17 polarization in vitro and skin transplantation model in vivo, and interpret the molecular mechnism how arginase affects Th17 differentiation induced by MDSC. This project will lay foundations for explaining the machanism of Th17-related rejection from the viewpoint of arginase,and provide new approaches to attenuate transplant rejection and to induce tranplant tolerance.

髓性抑制细胞（MDSC）是有抑制功能的髓系前体细胞，在多种移植模型中比例增加，但过继回输MDSC并不能完全抑制排斥反应，其机制未明。而Th17细胞在急慢性移植排斥模型中也显著增加，迄今对两者相互作用仍少见报道。我们的前期研究提示MDSC在体内外均能促进Th17细胞的分化，与其产生精氨酸酶有关，其作用机制有待进一步探讨。因此，我们认为MDSC可能通过精氨酸酶促进Th17细胞分化，导致排斥反应发生。为验证此假说，我们将利用Th17体外极化和小鼠同种异体皮肤移植模型，采用流式细胞分析、慢病毒载体转染、RNA干扰等手段，从分子、细胞及动物整体水平等多方面分析精氨酸酶在MDSC促Th17分化及对移植排斥的作用，明确MDSC通过精氨酸酶促Th17分化的调控机制。本研究将从精氨酸酶这个新视点为揭示Th17相关移植排斥的机制奠定基础，为临床减轻排斥、诱导移植耐受提供新思路。

第一部分：髓性抑制细胞促进Th17细胞分化的机制及其在移植免疫中的应用.器官移植是治疗终末期器官衰竭的首选治疗方法。排斥反应是影响移植物和患者存活时间的根本原因。尽管有全面的术前检查以及完善的免疫抑制剂治疗方案，但排斥反应仍然不能避免。髓系抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells， MDSCs）是近年来发现的一群骨髓来源、有很强的免疫抑制作用的细胞，在移植免疫领域有很大的应用潜能。但有报道MDSCs在自身免疫病和肿瘤内也有促进TH17细胞分化的能力。本研究发现Arg1MyeKO可以促进皮肤移植物生存时间延长，可能与Arg1MyeKO MDSCs的Inos表达量增加以及抑制T细胞表达炎症因子方面作用增强相关；Arg1条件性敲除后脾细胞中Inos表达水平增高，Ifng、Rorc及Il17a表达水平降低；急性排斥反应发生后MDSCs能够在移植物中大量浸润；GM-CSF联合IL-6诱导骨髓产生的MDSCs体外能够抑制T细胞增殖；回输骨髓来源的MDSCs至MHC全错配皮肤移植小鼠未明显诱导皮肤移植物生存期延长。.关键词：精氨酸酶1，髓系抑制细胞，排斥反应，皮肤移植，免疫耐受..第二部分 MDSCs通过Arg1依赖的方式促进SLE患者体内Th17细胞分化以及疾病进展.MDSCs在自身免疫病的小鼠模型和患者中扩增有部分报道，但在SLE中的作用尚未可知。本研究表明SLE患者外周血MDSCs及其亚群M-MDSCs和G-MDSCs比例和数量较健康对照均显著增加，并与SLE疾病指数、Arg1活性以及Th17呈正相关，同时，SLE患者来源MDSCs产生更多的Arg1，并有更强的促T和17分化作用，在人源化SLE小鼠模型中，MDSCs与Th17反应、肾脏损伤呈现Arg1依赖性的正相关，去除MDSCs或使用Arg1抑制剂均能抑制Th17反应或疾病进展。.关键词： 髓系抑制细胞，Th17，精氨酸酶1，系统性红斑狼疮，免疫耐受