MD2在POCD形成中的双重作用机制及转化研究

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is one of the long-term postoperative complications. The mechanism of POCD is unclear, and lack of the effective therapy. We found in our previous study that the MD2, which is involved in the inflammation and synaptic plasiticity, was the key factor in the increased susceptibility to POCD in the elderly patients. Together with the results from our pilot study, we hypothesize that: Regulated by aging, anesthesia and surgery, MD2 could combine with excitatory receptor NR2B to produce LTD in pyramidal neurons and induce the over-inhition of excitatory transmitter system. On the other hand, MD2 could also up-regulate the inhibitory receptor α5GABAA and increase GABA-LTP, lead to the over-excitation of the inhibitory transmitter system. The two-way regulation of MD2 could unbalance the neurotransmitter system, change the neuronal synaptic plasiticity, and eventually produce POCD. The current study aims to verify the mechanism of dual-effects of MD2 in POCD and the therapeutic role of Tat-CIRP-CMA in animals, and the early prediction of MD2 for POCD patients, by using the transgenic, viral and molecular imaging technology. This study is to provide a new idea for the mechanism research and a novel treatment for POCD in clinic.

术后认知功能障碍（POCD），是患者术后严重长期并发症之一，但发病机制不清，缺乏有效治疗手段。申请人团队前期在围术期神经保护领域意外发现MD2是老年人POCD易感性增高的关键分子，参与炎症并影响神经突触可塑性。我们基于预实验及前期研究提出假说：老龄、麻醉和手术三个因素共同促进MD2表达，MD2通过与兴奋性受体NR2B结合，诱发LTD，导致兴奋性递质系统过度抑制，同时通过释放炎症因子作用于抑制性受体α5GABAA，增强GABA-LTP，引起抑制性递质系统过度激活，两方面作用导致神经递质系统失衡、神经元突触可塑性改变，诱发POCD。本课题拟通过模式动物和临床试验，采用转基因、病毒学、分子影像学等技术，明确MD2通过双重机制参与POCD，探索MD2对POCD的预警能力，并研究针对MD2的特异性降解多肽Tat-CIRP-CMA对POCD的防治作用，为POCD的发病机制和临床防治提供新思路和新方法。

术后认知功能障碍（POCD），是以学习记忆损伤为主要表现的术后神经并发症，发病率19.2%-46%。发生后死亡风险增加40%，远期痴呆风险增加8.9倍，是国际医学研究的热点及难点。我们基于前期研究发现，提出了如下关键科学问题：1、髓样分化蛋白2（MD2）在POCD形成中有作用吗？2、MD2影响POCD的机制是什么？3、MD2能作为转化研究的靶点吗？本课题采用转基因、病毒学、电生理等技术，对上述科学问题进行探索，主要发现：① “异氟烷全麻下剖腹探查术”可构建POCD啮齿类动物模型，明确老龄是POCD发生的重要风险因素，发现睡眠碎片化可加速POCD发生。② 发现海马神经元MD2表达显著增加是POCD发生的重要原因，开发基于CMA系统的MD2靶向清除的小分子短肽Tat-CIRP-CMA，并证实术后清除脑内蓄积MD2可显著改善POCD症状。③ 发现MD2经α5GABAa受体导致抑制性递质系统持续增强，是POCD发生的重要机制。④ 发现MD2通过介导缺血性神经元损伤、增强小胶质细胞吞噬兴奋性神经突触和抑制NR2B功能等多重机制引发POCD。⑤ 发现MD2和Hcy与高危患者POCD发病密切相关，可望成为预警分子；CβS是有转化前景的干预靶点。以上结果表明：老龄、麻醉和手术三个因素共同促进MD2表达升高，MD2通过与兴奋性受体NR2B结合，导致兴奋性递质系统过度抑制；同时通过释放炎症因子作用于抑制性受体α5GABAA，增强GABA-LTP，引起抑制性递质系统过度激活；两方面共同作用导致神经递质系统失衡、神经元突触可塑性改变，诱发POCD。本课题在明确了MD2通过双重机制参与POCD的同时，探索了MD2对POCD的预警能力，并探索针对MD2的特异性降解多肽Tat-CIRP-CMA对POCD的防治作用，为POCD的发病机制和临床防治提供新思路和新方法。