p28调控自噬影响肝癌发生发展及耐药的机制研究

Autophagy is a process in which intracellular membrane structures undergo sequester proteins and intracellular components to degrade and recycle these materials in response to nutrient starvation or environmental stress. Although autophagy plays an important role in tumorigenesis, tumour development and chemotherapy resistant, especially in fast-growing tumors, the mechanism remains to be fully characterized.p28, identified as an oncoprotein frequently overexpressed in HCC,plays a complex role in regulation cell cycle, apoptosis and metastasis. However, it is not clear whether autophagy contributes to the oncogenic role of p28 especially in nutrient deprivation and drug resistance.Our previous results showed that p28 increases autophagy in response to starvation or drug treatment in HCC cells. Here we aimed to investigate the molecular mechanism of p28 in regulation autophagy,and its role in HCC progression and chemotheapy resistance.

自噬是在于营养缺乏等应激条件下，将胞内的细胞器以及蛋白聚合物包裹起来形成双层膜结构，进而将其内包裹的物质降解以供给细胞，保护细胞免于死亡的过程。目前的研究表明自噬在肿瘤（尤其是生长迅速的肿瘤）的发生、发展和化疗抵抗中均发挥着重要作用，但其具体的调控机制尚不明确。癌蛋白p28在肝细胞癌中高表达，并参与调控肝癌细胞的增殖、凋亡和侵袭转移等重要信号通路。但p28对肝癌的调控作用是否与自噬相关仍不清楚。我们前期的研究结果表明营养缺乏或化疗药物处理条件下，p28能增强肝癌细胞的自噬水平，本项目将进一步明确p28对正常肝与肝癌细胞在各种应激条件下自噬水平的影响；利用转基因小鼠和DEN诱癌动物模型，研究p28对自噬的调控在肝癌发生发展及化疗耐药中的作用，并在体内外探讨相关的分子机制，深化对自噬与p28功能的认识，探讨自噬抑制剂在肝癌治疗中的应用价值，为肝癌防治提供新的思路与靶标。

自噬是一种极其保守的，将胞浆内的物质转移到溶酶体进行降解的过程，在肿瘤的发生发展以及化疗耐药中起着重要作用。癌蛋白p28（Gankyrin）通过蛋白与蛋白相互作用影响多种信号通路，促进肝癌及其他肿瘤的恶性进展。通过本项目的研究，我们发现p28在饥饿条件以及sorafenib等肿瘤药物刺激下可以促进自噬标志分子的表达和细胞内自噬泡的形成，并在转基因小鼠体内证实p28促进饥饿小鼠肝脏以及诱导肝癌模型中的自噬形成。系列分子生物学实验表明在胞浆中p28可特异性地与ATG7结合，在胞核中p28通过与HSF1结合上调ATG7的转录，在这双重机制的作用下促进自噬小体行成。肝癌中高表达的p28可通过促进自噬增强其对靶向药物和化疗药物的耐受，联用自噬抑制剂明显提高这部分肝癌的药物疗效。相关研究成果先后发表在Autophagy、Hepatolgoy、Cancer Letters，并有一项国家发明专利获得授权。本研究明确了p28在肝癌细胞自噬进展过程中的作用及机制，加深了我们对p28作为肝癌重要节点分子的信号调控网络的了解，为p28研究成果向临床应用转化提供重要的科学依据。