ATM对乳腺癌微环境肿瘤浸润淋巴细胞的调节及其相互作用

The incidence of breast cancer accounts for the first place in female malignant tumor. Triple negative breast cancer (TNBC) is high metastasis, poor prognosis and lack of effective therapeutic targets. Our previous study found that the distribution and functional status of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) were different in the microenvironment of different types of breast cancer. We also found that ATM - key kinase maintaining genome stability, is closely related to TILs, lymph node metastasis and drug resistance of radiotherapy and chemotherapy in TNBC. On the basis of these studies and combined with the literature, we propose research hypotheses that ATM may affect the biological behavior of TNBC by regulating TILs in the microenvironment. In this study, we will analyze the interaction and molecular mechanism between ATM and TILs in the microenvironment of different types of breast cancer (TNBC and non-TNBC). Moreover, "tumor microenvironment" will be simulated to study the expression of NKG2D, DNAM-1 and their ligands in TILs and cancer cells, and changes of immune function in TILs under different expression and activation of ATM. And we will analyze the interaction and mechanism between ATM and TILs in the microenvironment of different types of breast cancer by combined with clinical pathological features. Therefore, we will try to provide research basis for accurate diagnosis and treatment of breast cancer.

乳腺癌发病占女性恶性肿瘤的首位。三阴性乳腺癌（TNBC）易转移、预后差、缺乏有效的治疗靶点。我们前期研究发现不同类型乳腺癌微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的分布和功能状态不同；保持基因稳定性的关键性激酶ATM与TNBC肿瘤间质内TILs、淋巴结转移及放化疗耐药密切相关。结合文献我们提出“ATM可能通过调节肿瘤微环境的TILs，影响TNBC的生物学行为”的假说，需对其研究验证并对二者间的相互作用进行解析。本次申请立项研究，我们将以TNBC和非TNBC乳腺癌为对象，以ATM和TILs为核心，通过模拟“肿瘤微环境”，研究ATM不同表达和活化状态下，TILs和癌细胞中NKG2D、DNAM-1及其配体等的表达，动态观察TILs的免疫功能变化；并结合临床病理学特征，解析不同类型乳腺癌微环境中，ATM与TILs的相互调节和作用机制。为乳腺癌的精准诊治和研究提供依据。

项目组前期在国家自然科学基金（30600225和81172531，已结题）项目的支持下，研究发现了不同类型乳腺癌微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的分布和功能状态不同，并证实了三阴性乳腺癌（TNBC）微环境中的TILs和肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的发展和预后显著相关。同时，我们研究发现保持基因稳定性的关键性激酶ATM促进TNBC的侵袭、转移和放化疗耐药，且可能与乳腺癌微环境TILs相互调节。本项目（资助时间2年）是在前期研究基础上，进一步深入研究乳腺癌（特别是TNBC）肿瘤微环境中，ATM与TILs、肿瘤免疫及临床病理特征的关系，并探讨其在乳腺癌治疗和预后中的意义。. 研究结果主要证实和包括：1）肿瘤内IL-17+细胞数量增加是三阴性乳腺癌（TNBC）不良预后的预测因子；2）ATM通过调节肿瘤细胞的NKG2D配体和TNF因子，调节淋巴细胞富集型乳腺癌的肿瘤免疫反应；3）通过影像学筛查出的乳腺癌具有更多的预后较好的病理学特征，我们在继续研究和分析这些乳腺癌微环境中的TILs；4）在IL-6高表达的TNBC中，外泌体驱动的miR-9 和miR-181a促进了早期骨髓来源抑制细胞（eMDSCs）的生长；5）TNBC微环境中TAMs的数量相对较多，且乳腺癌细胞SEMA4D表达与肿瘤微环境中的TAMs呈正相关，并可能通过促血管生成进而促进肿瘤的侵袭和转移。. 综上，本项目相关研究结果将有助于筛选预后预测标记，并可能对TNBC这类目前缺乏有效治疗方案的乳腺癌的后续治疗，尤其是免疫治疗和研究提供依据。