咪唑类药物配体修饰的含铋等为杂原子的多酸基配合物的合成及抗癌活性的研究

Investigation and preparation Polyoxometalate(POM)-based anticancer medication modified with imidazole-type ligands are one of research hotspot on bioinorganic chemistry owing to their unique structure, novel reaction mechanism or new action drone. The exploration is also a effective strategy to reduce toxicity and drug-resistant of anticancer medication. .Based on the support of previous foundation (20971032), the new anticancer compounds, which contain arsenic, stibium and bismuth etc. hybric atoms, imidazole and its derivatives as ligands, and transition metal or lanthanon ions acting as assembly units, will be further studied and synthesized by hydrothermal or routine synthetic reaction. Reciprocity and structure-effect relation between biological big molecule and complex will be clarified on the molecular level. Anticancer multi-mechanism of complex will be explored deeply. Several of high-effective anticancer compounds will be screen out through ecto-body and endo-organism experiment. The connection among composition, structure, character, and anticancer activity will be discover in order to further guide design and synthesis of complex, and to achieve multi-drone and multi-mechanism of anticancer medication, thereby improve anticancer activity.. Therefore, the project possesses important theoretical signification toward exerting guide function of bioinorganic chemistry theory in the process of iatric design and synthesis. In addition, the work has main actual meaning for thorough study of POM's applications, and for synthesis of new-style, high-efficient, and low-noxious anticancer medication.

研究制备具有新颖结构、新作用机制或新作用靶标的咪唑类配体修饰的多金属氧酸盐抗癌药物是生物无机化学的研究热点，也是降低抗癌药物的毒性和耐药性的有效策略之一。.本课题是在前次基金（20971032）资助基础上，进一步研究以咪唑及其衍生物为配体，含砷、锑、铋为杂原子的多金属氧酸盐为建筑块，过渡金属或稀土金属离子为组装基元，溶液法或水热法合成新物质的抗癌活性，在分子水平上阐明新配合物与生物大分子相互作用及构效关系，探讨配合物抗癌作用的多重机制。通过体外、体内实验的研究筛选出几种高效的抗癌配合物。揭示组成-结构-性质-抗癌活性的关系，进一步指导配合物的设计合成，实现抗癌药物的多靶标多重作用机制的目的，提高抗癌活性。.因此，本项目对于实现生物无机化学理论在药物设计合成中的指导作用具有重要的理论意义，对于深入研究多金属氧酸盐的应用，合成新型、高效、低毒的抗癌药物具有重要的实际意义。

探索新结构多酸盐的合成及性能研究，一直是配位化学研究领域最重要的前沿之一。本课题用溶液法和水热法合成了186种新化合物，其中以砷、锑、铋为杂原子的基于{XW9O33} (X=As, Sb, Bi)的三明治型、{As2Mo6}、{As2Mo18}及{M(As6Mo6)}(M=Cu,Zn,Co)多酸盐56种；基于P2M18O62(M=Mo,W)，PMo12O40, XW12O40(X=P,Si,B,Al))，{P2Mo5}、{P4Mo6}、{P6Mo18}、{Cu(CN)}的咪唑及其衍生物药物配体修饰的配合物54种，以及其他配体修饰的多酸盐和具有MOFs结构的过渡金属配合物76种。详细研究了基于{As2Mo18}帽式结构化合物、咪唑及其衍生物修饰的砷钼系列化合物、苯并咪唑修饰和不同配体修饰的Keggin结构系列配合物的合成策略，解析了其晶体结构，测试了部分配合物的荧光性质、磁学性质、电化学、电催化和光催化活性。通过体外人上皮肿瘤细胞，如人胃癌SGC-7901细胞、人结肠癌HT-29细胞和人宫颈癌hela细胞等，采用MTT法测定细胞增殖活性，筛选和比较了不同结构多酸的增殖抑制活性及同一多酸对不同肿瘤细胞的增殖抑制活性的差异，揭示了不同结构多酸抗肿瘤活性的强弱及对不同组织来源肿瘤细胞的增殖抑制的选择性，从而获得高效、特异、低毒的多酸盐抗肿瘤药物。在体外研究基础上，以{Na(H2O)4}[{Na3(H2O)5}{Mn3(bpp)3}(SbW9O33)2}]多酸进行体内动物实验研究。体内研究验证其抗肿瘤活性，研究其体内药物毒性，检测分析多酸抑瘤率、瘤体积和生命延长率等基本指标，并采用免疫组化等分子生物学手段对肿瘤组织病理学进行了深入研究，探讨了配合物在抗肿瘤信号途径中的调控机制。发现多酸的分子构型、中心金属原子与抗肿瘤活性有直接的关系，其中含砷的多酸抗肿瘤活性活性最高，但毒性也较大。该课题的完成丰富了多酸化学的研究内容，为新结构多酸的合成及应用提供了基础数据。该项研究在SCI收录刊物上发表论文46篇，申请和授权国家发明专利各2项，培养硕士毕业生21人，在读硕士生11人。主持召开了第五届全国多酸化学学术研讨会，参加了4次国内学术会议，做邀请和小组报告各两次。