CD44对Hippo通路核心元件YAP/TAZ调控的新机制及其在肿瘤发生发展中的意义

Abstract：The Hippo pathway, a study focus in recent years, plays a key role in the control of organ size and carcinogenesis. YAP/TAZ, the core components of the Hippo pathway, highly express in many tumors and deeply involved in cancer occurrence and development. But the upstream activating molecules on the cell membrane of this pathway have rarely been studied. CD44, a trans-membrane receptor, participates in many important physiological and pathological processes, and is an important molecular marker in many cancer stem cells. Our previous work showed that RhoA is an important signaling molecule between CD44 and YAP. But the detail mechanisms for CD44 in regulating Hippo pathway remain unclear. Some important clues between the two molecules have been found in our previous study. This project plans to study how other signaling molecules mediated the regulation of the activity, stability and sub-cellular locolization of YAP / TAZ through CD44. The interaction of CD44 and YAP / TAZ in nucleus will also be explored. This study is trying to elucidate the role of CD44 and YAP/TAZ in carcinogenesis and to provide important evidence for the new targets in cancer molecular targeted therapy.

Hippo通路在控制器官大小和肿瘤的发生中起着关键作用，成为近年来一大研究热点。作为Hippo通路核心元件的YAP/TAZ在很多肿瘤中高表达并参与肿瘤的的发生发展，但目前对其上游胞膜上的激活分子知之甚少。CD44作为一个跨膜受体，参与多种重要的生理病理过程，是多种肿瘤干细胞的重要分子标志。我们的前期工作显示RhoA是CD44与YAP之间重要的信号传递分子之一，但CD44对Hippo通路的具体调控机制还不清楚，亟待解决。项目组在前期研究中亦发现两者之间联系的其它重要线索。本课题拟从CD44是如何通过胞浆中的其它重要信号分子来调控YAP/TAZ的活性、稳定性及其在细胞内的亚定位；细胞核内CD44与YAP/TAZ间的相互作用等方面深入探讨CD44 对Hippo通路的具体调控机制。该项目对阐明CD44和YAP/TAZ在肿瘤发生发展中的作用、为其作为肿瘤分子靶向治疗的新靶点提供重要的理论依据。

Hippo通路在控制器官大小和肿瘤的发生中起着关键作用，成为近年来一大研究热点。作为Hippo通路核心元件的YAP/TAZ在很多肿瘤中高表达并参与肿瘤的的发生发展，但目前对其上游胞膜上的激活分子知之甚少。CD44作为一个跨膜受体，参与多种重要的生理病理过程，是多种肿瘤干细胞的重要分子标志。我们的前期工作显示RhoA是CD44与YAP之间重要的信号传递分子之一，但CD44对Hippo通路的具体调控机制还不清楚，亟待解决。项目组的研究发现CD44S主要通过胞内的PI3K/Akt信号通路调控YAP的蛋白表达；CD44的胞外配体寡透明质酸可以激活Hippo通路，抑制其下游靶基因的表达，另一种CD44的胞外配体胶原Col I则可以抑制Hippo通路，上调其下游靶基因的表达。我们的研究也证实辛伐他汀可以有效的抑制肝癌细胞中YAP蛋白的表达，并在小鼠原发肝癌模型中证实辛伐他汀可以明显的抑制小鼠的肝纤维化并抑制原发肝癌的发生。我们发现YAP 也可以促进CD44S的表达，提示CD44-YAP可形成一个正反馈环促进肝癌的恶性生物学行为。免疫组化的结果显示CD44S和YAP1蛋白在人肝癌组织和肝癌细胞中高表达且与其病理分级密切相关。该项目将为我们深入认识CD44—YAP信号通路在肝癌发生发展中的新机制及功能，并为其联合作为临床肿瘤病人的预后因子提供新的理论依据，同时也为他汀类药物通过靶向YAP治疗肝纤维化及肝癌提供了新的临床前证据。.在本项目的资助下，我们发表SCI论文8篇，申报专利2项；培养博士研究生7名，硕士研究生6名；以上成果均达到预期目标。总之，我们良好的完成了项目的预期研究内容和目标。