RhoE与胃肠道肿瘤恶性表型的关系及其转录调控机制研究

Rho家族成员与肿瘤的关系是近年来肿瘤研究的一大热点。RhoE是这个家族的一位特殊成员。我们在上一个国家杰出青年科学基金的资助下，在部分工作中研究了胃肠道肿瘤中Rho家族主要成员的表达，发现RhoE在这些肿瘤组织中的表达明显降低或缺失；低表达RhoE的胃癌细胞转染RhoE后生长受到明显抑制，组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理后可以部分恢复该肿瘤细胞系中RhoE的表达。结合国外的研究进展我们认为RhoE可能是一新的、重要的肿瘤抑制基因。本项目将以胃肠道肿瘤为切入点，采用高通量方法系统检测RhoE在胃肠道肿瘤组织中的表达；结合基因转染技术，研究其对胃肠道肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭和成瘤等生物学行为的影响；从表观遗传修饰及转录因子等多角度探讨影响RhoE表达的调控机制。为最终阐明RhoE在胃肠道肿瘤发生发展中的作用和机制，探讨肿瘤防治的新途径提供依据。

摘要: Rho家族成员与肿瘤发生发展的关系是近年来研究的热点。RhoE是Rho家族中一个独特的分子，它可以结合但不能水解GTP，其表达水平即可代表其分子活性。近年来国内外的一些研究及本研究室的部分前期工作都显示RhoE在多数肿瘤细胞中都呈现低表达甚至缺失的状态，但RhoE在肿瘤中表达下调的机制至今不明。在本项目中，我们首先采用组织芯片技术检测了RhoE在人类几种主要的肿瘤组织中 (胃癌，肠癌，肺癌及乳腺癌) 的表达情况，结果显示RhoE都呈现低表达情况。过表达RhoE则可以明显的抑制肿瘤细胞增殖，周期进展，侵袭能力，细胞凋亡率等恶性生物学行为。进一步的研究显示，组蛋白去乙酰化修饰而非DNA甲基化修饰是使RhoE表达下调的重要表观调控机制，该过程是通过对RhoE 启动子的直接调控实现的；在转录调控方面，我们研究发现P53，NF-κB2在转录水平参与调控RhoE的表达。此外我们还首次发现AES也参与调控RhoE的表达，继而调控肿瘤的增殖和侵袭。总之，本研究初步明确了RhoE与胃肠肿瘤恶性表型的关系及其表达下降的调控机制，为其将来成为一种新的肿瘤标志物和肿瘤治疗的工具提供了重要的理论依据。该项目研究进展顺利并超额完成了课题的任务。该课题先后发表SCI文章6篇，并受到国际同行邀请撰写了Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol 网站中的RND3(RhoE) review部分。(http://AtlasGeneticsOncology.org/Genes/RND3ID46247ch2q23.html)