赤霉烯酮暴露妊娠母猪影响胎儿卵母细胞发生的分子机制

In hog production, it is almost impossible to avoid the existence of mycotoxins in feeds which directly or indirectly impair sow productivity. As one of major mycotoxins, zearalenone (ZON) and its derivatives competitively inhibit the binding of estrogen to its receptor. This project aims to investigate the dose effect of ZON and its competition with estrogen in blood, the mechanisms by which ZON impairs the endocrine system, the injury of ZON to reproductive performance, and to examine the effects of ZON on fetal early oogenesis and primordial follicle assembly. The impact of ZON on the erasure and establishment of oocyte genomic imprinting, homologous recombination of chromosomes and DNA damage repair will also be investigated. Furthermore, our study will elucidate the molecular and epigenetic mechanisms that underly the ZON effects on the estrogen and estrogen downstream signal pathways. The project will also address the influence of ZON on the reproductive capability in pregnant swine, and more importantly, whether the ZON effects are inherited by offsprings. The findings may provide a beneficial and theoretical guide to the swine industry to help prevent reproductive performance loses and improve sow breeding.

在家猪饲养过程中，饲料中存在的赤霉烯酮等霉菌毒素可直接或间接妨害母猪甚至胎猪的繁殖能力。作为一种主要的霉菌毒素，赤霉烯酮及其衍生物可以竞争性抑制雌激素与雌激素受体的结合，从而影响母猪的繁殖性能和胎猪生殖细胞的发育。本项目利用动物实验和细胞体外培养模型相结合的方法，研究赤霉烯酮剂量与妊娠母猪血液雌激素的竞争效应和作用关系，从内分泌角度探索赤霉烯酮通过妊娠母猪影响胎猪卵母细胞早期发生的分子途径，证实赤霉烯酮对母猪繁殖性能的危害及其跨代效应；深入分析赤霉烯酮通过妊娠母猪对胎猪雌性生殖细胞减数分裂启动、基因组甲基化印迹的擦除与重建、同源染色体重组、DNA损伤修复以及原始卵泡形成等卵母细胞早期发育过程的影响，并阐述赤霉烯酮损害母猪生殖系统的分子和表观机制以及跨代遗传效应。本项目的研究结果将为母猪生产和繁殖提供有益的理论借鉴，防止母猪繁殖力降低，促进母猪健康养殖。

养猪业高效、可持续发展的关键在于良种繁育、健康养殖、疾病防疫三个方面，而饲料霉菌毒素污染已成为危害种猪繁育和健康养殖的重要因素之一，该中毒性疾病的防治关键在于要系统了解其发病机理。鉴于此，本项目系统探讨了玉米赤霉烯酮（ZON）通过妊娠母体跨代影响胎儿繁殖性能的毒害作用及其机制，发现ZON暴露妊娠母体能够显著抑制胎儿卵原细胞减数分裂启动和前期进程，诱发卵母细胞DNA损伤，显著抑制生殖细胞Cyst解聚，降低原始卵泡形成的数目。此外还发现，ZON暴露影响猪卵母细胞减数分裂成熟过程，诱发卵母细胞纺锤体形成、皮质颗粒释放异常，抑制卵丘细胞扩展，降低了孤雌激活胚胎的卵裂率和囊胚率；ZON暴露影响猪卵巢颗粒细胞氧化应激水平以及mRNA和非编码RNA的表达，诱发类固醇激素分泌紊乱，降低了基因组DNA稳定性，诱发颗粒细胞凋亡。该项目丰富了ZON暴露毒害动物卵巢发育和繁殖机能的理论，加强人们对ZON毒性机制的认识，为母猪繁殖力下降、性早熟、卵巢早衰、产活仔数低等难题的解决提供了理论依据。本项目在Journal of Agricultural and Food Chemistry、Toxicology and Applied Pharmacology、Aging (Albany NY)、International Journal of Biological Sciences等国际主流刊物上共发表研究论文17篇（第一标注10篇）；培养了一支从事动物生殖毒理学研究的优秀团队，培养青年教师3人（1人晋升研究员、2人晋升副教授）；培养毕业博士生1人和硕士生10人，其中，获国家奖学金3人，获山东省优秀硕士学位论文2人，获山东省研究生科研创新成果奖1人，获山东省优秀毕业研究生2人；项目负责人也获得了山东省研究生科研创新成果奖二等奖指导教师荣誉称号。在该项目基础上，项目负责人参与承担了国家重点研发计划项目课题“减数分裂启动的分子机制”（2018YFC1003401）；项目负责人参与完成“环境雌激素影响生殖细胞发育和分化的机制研究”获2017年度重庆市自然科学奖三等奖。