炎症状态下mTOR介导的IRS 异常磷酸化——胰岛素抵抗的潜在分子机制研究

研究表明：低度系统性慢性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素受体后信号通路是炎症导致胰岛素抵抗（IR）的主要分子机制。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是近年新发现的控制细胞生长代谢的一个中心环节，与胰岛素受体后信号通路之间有着至关重要的相互作用。炎症因子是否可以通过异常活化mTOR而诱导胰岛素受体底物蛋白（IRS）异常磷酸化，使得胰岛素受体后信号通路破坏，进一步导致IR的发生，目前仍不清楚。.本课题拟在我们前期NSFC资助的重点项目（30530360）工作基础上，利用胰岛素作用的几种重要的靶组织细胞模型以及酪蛋白皮下注射C57BL/6J小鼠制备的慢性炎症动物模型，通过观察炎症状态下mTOR及其下游S6K基因蛋白表达、磷酸化水平的变化，以及对IRS磷酸化和胰岛素分泌的影响，试图从一个新的视点阐释IR发生的分子机制，为寻找防治糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化等代谢性疾病的新药提供新靶点。

整个项目严格按照计划进行，取得了预期的实验结果。课题组利用多种体内外模型进行了研究，证明了项目提出的假说：慢性系统性低丰度炎症所产生的炎症因子可以通过激活mTOR/ S6K激酶信号通路，阻碍IRS1正常的酪氨酸磷酸化，促使IRS1的丝氨酸／苏氨酸磷酸化，导致IRS1与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱和干扰胰岛素信号经IRS／PI3K／Akt通路下传，最终导致胰岛素抵抗发生。. 标注有基金编号（81070631）已有5篇SCI论文发表（J. Gastroen. Hepatol. 2011;26(5):875-883. Hepatology International. 2012;6(2):520-530；J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(5):974-84；J Endocrinol. 2013;219(3):195-204；PLoS One. 2013; 8(10):e75650. ），并参加了2011、2013年第四、五届全国非酒精性脂肪性肝病学术会议（2011年7月21日-24日•重庆；2013年7月19日-21日•杭州）、2012年第十一届全国脂质与脂蛋白学术会议（2012年9月21日-24日•山西太原），其中一篇会议投稿获得“第十一届全国脂质与脂蛋白学术会议”青年论文大赛三等奖、2012年脂质代谢与器官损害国际学术研讨会（2012年4月6日-8日•重庆）