镰形棘豆总黄酮干预炎症介导的胰岛素抵抗分子机制研究

Insulin resistance (IR) is internationally recognized as the key in the incidence of type 2 diabetes, but also the common pathological basis of the high blood pressure, high cholesterol and other diseases. Therefore, it is a research hotspot to find the effective drug in improving IR. Recently, many studies showed that flavonoids could hypoglycemic, antihyperlipidemics and improve IR. The IR mechanism is complex, up to the present its molecular mechanism has not yet been fully elucidated. In recent years, more and more research showed that the chronic inflammation is associated with IR, and it is also the reason of IR. A preliminary study of our Institute showed that the total flavonoids of Oxytropis Falcate Bunge have anti-inflammatory, antibacterial and antioxidant pharmacological effects, but not yet carried out in the IR as flavonoids. Therefore, this project intends to use KK-Ay mice which is an internationally recognized IR animal models, as well as 3T3-Ll cell which is the IR cell model, combining inflammatory signaling pathway and insulin signaling pathways, using modern molecular biology experimental techniques, from the overall level and cellular level to explore the effect targets and molecular mechanisms of the total flavonoids of Oxytropis Falcate Bunge on IR mediated by inflammation. And this study results will provide a scientific basis for its clinical application, and also provide new ideas and new methods for medical prevention and control in the motherland IR.

胰岛素抵抗（IR）被国际公认是2型糖尿病发病中的主要环节，也是高血压、高血脂等疾病的共同病理基础。因此，寻找有效改善IR的药物成为研究的热点。目前，许多研究发现，植物黄酮类化合物具有降糖、降脂、改善IR的作用。IR的形成机制复杂，至今其分子机制尚未完全阐明。近年来，越来越多的研究表明：慢性炎症与IR相关，并且是形成IR的原因。本研究所前期研究发现，镰形棘豆总黄酮具有抗炎、抑菌、抗氧化的药理作用，但作为黄酮类化合物在IR方面的研究尚未开展。因此，本课题拟从"炎症信号通路"与"胰岛素信号通路"相结合的角度出发，采用的KK-Ay小鼠这一国际公认的IR动物模型，以及细胞3T3-Ll IR细胞模型，利用现代分子生物学实验技术，从整体水平、细胞水平出发，全面探讨镰形棘豆总黄酮干预炎症介导的IR的作用靶点及分子机制，为其临床应用提供科学依据，为祖国医药防治IR的研究提供新思路和新方法。

胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病发病的主要环节，也是高血压、高血脂等疾病的共同病理基础。目前，许多研究发现，植物黄酮类化合物具有降糖、降脂、改善IR的作用。近年来，越来越多的研究表明：慢性炎症与IR相关，并且是形成IR的原因。本研究所前期研究发现，镰形棘豆总黄酮具有抗炎、抑菌、抗氧化的药理作用，但作为黄酮类化合物在IR方面的研究尚未开展。因此，本课题从“炎症信号通路”与“胰岛素信号通路”相结合的角度出发，采用自发性糖尿病KKAy小鼠、高脂高糖饲料加STZ诱导的糖尿病大鼠模型，以及3T3-Ll细胞模型，利用现代分子生物学实验技术，从整体水平、细胞水平出发，全面探讨了镰形棘豆总黄酮干预炎症介导的IR的作用靶点及分子机制。.本课题研究结果显示：（1）镰形棘豆总黄酮对降低糖尿病小鼠体重作用不明显，但对空腹血糖和餐后2h血糖有降低作用，P﹤0.05。在治疗28d后，能够促进胰岛素分泌，增强胰岛素敏感性（P﹤0.05），保护胰岛β细胞、延缓胰岛衰竭。同时，该药能够显著促进瘦素、脂联素的分泌，但对抵抗素几乎没作用，对血脂指标作用也不明显，仅对三酰甘油具有降低趋势。（2）镰形棘豆总黄酮能够下调STZ诱导的糖尿病大鼠炎症信号通路NF-κB的mRNA表达，减少炎症因子MCP-1、TNF-α、IL-6的大量释放（P﹤0.05），调节胰岛素受体后信号转导通路IRS-1–PI3-K–PKB/Akt途径磷酸化水平与蛋白表达（P﹤0.05），提高GLUT4的mRNA表达（P﹤0.05），促进了大鼠骨骼肌对葡萄糖的吸收和利用，进而降低了血糖水平，促进了胰岛素的分泌。（3）镰形棘豆总黄酮能够减少小鼠3T3-L1胰岛素抵抗细胞模型炎症因子C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、单核细胞趋化因子-1（MCP）、核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转录因子AP-1（AP-1）的大量释放（P﹤0.05）。（4）镰形棘豆总黄酮能够减少肾小管上皮细胞外基质成分分泌，抑制肾小管上皮细胞转分化。研究结果说明：镰形棘豆总黄酮能够抑制炎症介导的胰岛素抵抗，抑制肾小管上皮细胞转分化，具有防治糖尿病及糖尿病肾病的作用。通过本课题的研究，为糖尿病的治疗提供了一种新方法。