基于碳硫双键的钯/铜催化偶联反应及其在合成嘧啶(酮)类杂环中的应用

Metal-catalyzed reactions of carbon-carbon bond or carbon-nitrogen bond cross-coupling, which is represented by Heck reaction, are widely used in natural product synthesis and drug molecule R & D and industrial production. In these classical coupling reactions, X of the reaction substrate R1-X is mostly referred to halogen and (or) sulfonic ester. How to broaden the types of reactions is still important in the research for new coupling reactions..Although Liebeskind et al extended the coupling reaction to the C-S substrate and C = S, this reaction still suffers from narrow substrates and less type of reactions. Based on the preliminary work, we will carry the further research of reaction type and reaction mechanism in multi-level with C = S double bond containing structure(such as 2- thio-dihydropyrimidine) as the substrate to disclose several new metal-catalyzed coupling reactions. At the same time, we will use these new methods to synthesize pyrimidine-/pyrimidinone-containing compounds library. Further in vitro activity screening will help to find lead compound with novel structure and significant activities.

以Heck 反应等为代表的金属催化反应顺利实现碳碳键或碳氮键的交叉偶联，并被广泛应用于天然产物合成和药物分子研发及工业化生产。在这些经典的偶联反应中，反应底物R1-X中X多为卤素和（或）磺酸酯。如何拓宽反应底物类型仍是发现新的偶联反应的重要研究方向。. 尽管Liebeskind等人将反应底物扩展到了C-S和C=S，仍存在反应底物窄，反应类型少的缺点。本基金将在前期工作的基础上，以2-硫代二氢嘧啶酮等含有C=S双键结构的化合物为底物，从反应底物类型和反应机理等多层次进行深入地研究，很有希望发现新颖性强的金属催化偶联反应。同时，将利用这些新方法，合成含有嘧啶（酮）的新结构化合物库，并进行体外活性筛选，为将来发现具有结构新颖、活性明显的先导化合物打下坚实的基础。

本基金针对C-S/C=S为底物的金属催化偶联反应底物窄、反应类型少的缺点，我们在前期工作的基础上，以2-硫代二氢嘧啶酮等含有C-S/C=S双键结构的化合物为底物，探索并发现了改进型Liebeskind-Srögl 反应、Csp-S 偶联反应并5-内-dig环加成反应、氰基或孤对电子辅助的Sonogashira反应等，从反应底物类型和反应机理等多层次进行深入地研究。此外，以巯基腈化物的钠盐或钾盐为原料，发展了多个串联反应，并通过该反应合成了一系列含有烷硫基的噻唑类杂环化合物，文章相继发表在RSC Advances、Eur. J. Org. Chem、Tetrahedron Lett.等国际重要杂志上。.本研究还对含有烷硫基的噻唑类杂环化合物这些杂环化合物进行了进一步的结构修饰和活性筛选，发现有抗老年痴呆或镇痛等活性的化合物，如化合物TSW486 (LD486)。该化合物是尼古丁乙酰胆碱受体α7亚型的正相变构调节剂，选择性高，活性好（EC50=3.2uM, Max effect 320 % at 10 μM），无心脏方面的毒副作用。进一步对该类新化合物进行了结构修饰、体外活性测试和抗老年痴呆新靶点的确认，有望成为一类抗老年痴呆新的新治疗药物。该研究申请了一项中国专利并得到国家自然科学基金委2015年的面上基金资助。这是本基金研究的一个新发现，从金属催化延伸到药物化学领域，是一次新突破，达到了我们预期。