靶向nAChR α7新型正向变构调节剂的设计、合成及其提高学习与记忆功能的评价

Alzheimer's disease (AD), which is a fatal neurodegenerative disease, manifests the cognitive and memory deterioration in clinic. Currently, the first-line drugs can’t fundamentally eradicate the disease. In recent ten years, although a number of amyloid beta protein targeting drug research proceed in clinical trials, the brain swelling as side effect restricts its further development. So developing anti-AD drug needs novel ideas..Nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 subtypes (α7 nAChR), which is characterized with high calcium permeability, regulation of calcium activation and the release of the neurotransmitter acetylcholine, can directly affect the cognitive and memory function. α7 nAChR positive allosteric modulators affect in a different way from agonists. They do not directly bind on the receptor and show no desensitization phenomenon, the potential side effects will be greatly reduced, and is expected to be a new target in the treatment of senile dementia..In previous work, we found a 6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one hit compound TSW486 with α7 nAChR positive allosteric activities. In this foundation, we will confirm the target of this compound, perform the structure optimization and structure-activity relationship studies, discover a few of lead compounds and assess their druggability. We hope to find a kind of novel structure, innovative mechanisms and little toxic and side effect of anti-dementia drug through this study.

老年痴呆症临床表现为认知和记忆功能不断恶化，是一种致死性神经退行性疾病，目前临床一线药物不能根除疾病。近十年来，虽然多个β-淀粉样蛋白靶向药物研究如火如荼，但脑肿胀等副作用制约了其进一步发展，抗老年痴呆药物研发需要新思路。尼古丁乙酰胆碱受体α7亚型（α7 nAChR）具有高钙通透性，调节钙的活化和递质乙酰胆碱的释放，能直接影响认知和记忆功能。α7 nAChR正向变构调节剂与激动剂作用方式不同，不直接作用于受体，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降，有希望成为一种治疗老年痴呆新靶点。.前期工作中我们发现了一个具有α7 nAChR正向调节作用的噻唑并嘧啶酮类苗头化合物TSW486。我们将对该化合物的作用靶点进行确认，对其进行结构优化和构效关系研究，进一步发现多个先导化合物并对其进行成药性评价。希望通过此项研究，发现一类结构新颖、作用机制新颖、毒副作用小的抗老年痴呆药物。

老年痴呆症临床表现为认知和记忆功能不断恶化，是一种致死性神经退行性疾病，目前临床一线药物不能根除疾病。近十年来，虽然多个β-淀粉样蛋白靶向药物研究如火如荼，但脑肿胀等副作用制约了其进一步发展，抗老年痴呆药物研发需要新思路。尼古丁乙酰胆碱受体α7亚型（α7 nAChR）具有高钙通透性，调节钙的活化和递质乙酰胆碱的释放，能直接影响认知和记忆功能。α7 nAChR正向变构调节剂与激动剂作用方式不同，不直接作用于受体，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降，有希望成为一种治疗老年痴呆新靶点。. 研究工作中，我们发现了一个具有α7 nAChR正向调节作用的苗头化合物TSW486。对其进行系统的结构优化，发现了一类具有α7烟碱型乙酰胆碱受体正向变构调节（PAM）作用的噻唑[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮为母核的新骨架先导物，筛选出了JWX-A1223、JWX-A0108等多个活性强、毒性低、代谢稳定、生物利用度好、改善认知障碍的候选化合物。经过小鼠体内实验确证了α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向变构调节剂可以明显改善老年痴呆症、精神分裂症等中枢神经系统疾病的认知障碍，发表了包括JMC在内的文章7篇，另有一篇文章正在投稿中。申请了PCT专利一项并获美国专利授权，一项中国专利正在实审中。此外，还对三嗪类、烟碱酰胺等其它母核的衍生物及其α7烟碱型乙酰胆碱受体正向变构调节作用进行了研究。. 希望通过此项研究的继续深入研究和成药性评价，发现一类结构新颖、作用机制新颖、毒副作用小的抗老年痴呆药物。