建立于乳腺癌转移时空模型基础上的肿瘤干细胞起源及转归的探索

目前肿瘤干细胞在肿瘤的发生与转移中的地位已经被确立，但是它是如何在肿瘤中发挥作用的，以及其来源和转归仍然不清楚甚至存在较多争议，这也是目前研究肿瘤干细胞理论的关键点和难点。骨髓来源细胞(bone marrow-derived cells, BMDCs)近来被认为参与了许多肿瘤的发生和发展，为肿瘤干细胞理论存在的局限提供了新的研究切入点，基于文献我们完整地提出了BMDCs相关的肿瘤发生和转移的过程假说：BMDCs被募集至原位肿瘤处，与肿瘤细胞发生融合，通过直接或间接的作用触发了上皮-间质转化（EMT）,使得肿瘤细胞获得干性而具有迁徙能力，成为肿瘤转移的开始。基于既往文献研究和我们自行提出的肿瘤干细胞来源和转归的假说，拟以乳腺癌为研究对象，设计模拟乳腺癌不同时空的裸鼠肿瘤转移模型和体外研究试验以探索该假说的可能。该假说不只局限于乳腺癌，对于各种BMDCs相关的肿瘤侵袭和转移的机制均有重要意义。

本课题着眼于肿瘤干细胞的来源及其转归，通过建立乳腺癌干细胞转移的时空模型，探讨乳腺癌干细胞与骨髓来源细胞（BMDCs，包括骨髓造血祖细胞HPC和骨髓间充质干细胞BMSCs）之间的相互作用以及可能产生的肿瘤生物学特性的改变。研究结果表明，MDA-MB-231来源的乳腺癌干细胞在体内对VEGFR1+的HPC具有招募作用，VEGF1+HPC又反作用于乳腺癌干细胞移植瘤，使其间质性标志N-cadherin和Vimentin表达上调，促进其EMT过程。BMSCs与不同的乳腺癌亚型细胞株共培养的研究结果表明，BMSCs促进ER/PR（+）HER-2(-) 的乳腺癌细胞的生长、迁移和EMT的过程，对ER/PR（-）HER-2(-) 的乳腺癌细胞则有相反作用。