靶向肽修饰新型基因重组腺病毒载体的构建及其对肿瘤靶向传递与治疗的研究

肿瘤基因治疗是常规肿瘤治疗方法以外极具前途的新兴疗法，而构建高效低毒的基因载体是其研究的重要发展方向。目前，以具有高效优势的基因重组腺病毒为载体的基因治疗在肿瘤局部给药的临床研究中取得了明显疗效。但因为腺病毒载体在全身给药下毒副作用大，且对已携带腺病毒抗体的患者无效，仍然无法应用于全身性转移癌的治疗。申请者已在以前的研究中证实腺病毒载体在聚乙二醇修饰下可以达到长循环效果，并实现全身给药后对肿瘤组织的被动靶向。本项目将在原有基础上利用聚乙二醇架桥剂特性，将具有肿瘤组织和肿瘤血管双靶向性多肽连接到聚乙二醇修饰腺病毒载体上，构建靶向肽修饰新型基因重组腺病毒载体。该载体将具有肿瘤组织和肿瘤血管双靶向性，在实现高效低毒目的的同时，对腺病毒抗体的识别产生回避作用，有助于临床研究的开展。本项目对腺病毒载体在癌症治疗中的有效性和安全性评价具有重要意义，也将为顽固性肿瘤的临床研究奠定基础。

肿瘤基因治疗是常规肿瘤治疗方法以外极具前途的新兴疗法，而构建高效低毒的基因载体是其研究的重要发展方向。目前，以具有高效优势的基因重组腺病毒为载体的基因治疗在肿瘤局部给药的临床研究中取得了明显疗效。但因为腺病毒载体在全身给药下毒副作用大，且对已携带腺病毒抗体的患者无效，仍然无法应用于全身性转移癌的治疗。申请者已在以前的研究中证实腺病毒载体在聚乙二醇修饰下可以达到长循环效果，并实现全身给药后对肿瘤组织的被动靶向。本课题在原有基础上利用聚乙二醇架桥剂特性，将具有肿瘤组织和肿瘤血管双靶向性多肽连接到聚乙二醇修饰腺病毒载体上，构建靶向肽修饰新型基因重组腺病毒载体。该载体与未修饰腺病毒相比，明显提高了其在肿瘤的表达效率并降低了其在正常组织的表达效率。同时该载体对实体瘤和转移癌均有明显治疗效果且副作用低。最后对该载体高效低毒的机制进行了考察探讨。本课题对腺病毒载体在癌症治疗中的有效性和安全性评价具有重要意义，也将为顽固性肿瘤的临床研究奠定基础。