新型持久性环境污染物对间充质干细胞自我更新和分化能力的影响机制

Recently, increasing attention has been focused on the effects of environmental pollution on human health. In addition, traditional toxicology has been challenged by the growing demand for proper solutions to cope with pollution consequences. One disturbing example is Bisphenol A (BPA)-like compounds (including BPA and its derivatives BPS, BPF, and tetrabromobisphenol A (TBBPA)) beeing already widely used without thorough study of their toxicity. Although the developmental toxicity of BPA has been demonstrated, there is still lack of an effective method to evaluate its toxicity towards adult organs or tissues. The combination of stem cell biology and toxicology has revolutionized the field of toxicity studies. In this project, we chose mesenchymal stem cells (MSCs) as our in vitro model to evaluate the BPA-like compounds’ toxicity towards the development of adult organs or tissues. MSCs have several advantages over other cell types because they are multipotent, not associated with ethical problems, and widely distributed in many tissues in vivo. Therefore, they are easy to derive and can differentiate in several different kinds of cells. These make mesenchymal stem cells be a good model to evaluate the response of adult organs or tissues upon exposure to environmental pollutants. The results we will be gathering will confidently provide effective references to help assess and control the effects of pollution much more specifically to humans.

环境污染对人类健康的影响日益受到了人们的重视，而传统毒理学方法已不能满足污染加剧所带来的健康研究需求。许多新型污染物例如双酚A类化合物（BPA及其衍生物BPS、BPF和TBBPA等）在健康效应不明的情况下就已大规模应用于日常生活中。虽然目前人们对BPA的发育毒性有所认识，但尚无有效的手段评价BPA类化合物对成人器官组织产生的影响。干细胞毒理学的概念为毒理学研究带来了全新的视角和理念。本项目拟选择间充质干细胞作为双酚A类化合物的成人器官组织毒性的评价模型。这是由于间充质干细胞具有易扩增、分化多能性、不涉及伦理等优点，同时全身分布广泛，具有不同组织来源类似性，可作为全身多种器官组织参考，是污染物对成体器官组织影响评价的理想模式细胞。本项目通过研究双酚A类化合物对间充质干细胞自我更新和定向分化能力的影响，建立一个污染物暴露对成人器官组织毒性的评价标准，为环境污染物健康效应的研究提供科学依据。

目前双酚A（Bisphenol A, BPA）等新型污染物在健康效应不明的情况下就已大规模应用于日常生活中，虽然目前人们对BPA的发育毒性有所认识并限制其在婴儿产品中的应用，但尚无有效的手段评价 BPA类化合物对成人器官组织产生的影响。本项目选择人脂肪来源间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSC）作为BPA对成人器官组织毒性的评价模型。首先，项目成功地建立和完善了MSC模型的培养体系，在体外构建了人体正常组织的污染物暴露细胞模型评价系统；其次，证明了高于10μM浓度的双酚A（Bisphenol A, BPA）短期（24、48和96小时）暴露下有急性毒性；第三，证实了无急性毒性浓度的低剂量BPA长期处理（8天）也会造成细胞异常增殖；第四，低剂量BPA对MSC前处理8天会对MSC的成脂分化产生明显的促进作用；第五，在单细胞转录水平验证了BPA暴露导致MSC分化潜能向成脂方向收缩。由于人体中许多器官组织都普遍含有MSC，特别是BPA易于聚集的脂肪组织中含有丰富的MSC，且MSC具有组织损伤修复和免疫调节的能力，本项目的结论提示低剂量长时间的双酚A暴露可能会干扰人体内MSC的内稳态，导致分化不平衡，从而促进脂肪生成导致肥胖，进而可能干扰内分泌和免疫系统调节。本项目通过研究BPA对MSC细胞毒性和分化能力的影响，建立了一个污染物暴露对成人器官组织毒性的评价方法，为环境污染物健康效应的研究提供科学依据，为制定BPA等新型污染物管理和控制的法律法规提供参考。