Chartelline和Chartellamide骨架化合物新合成方法研究及其抗肿瘤活性、构效关系与机制评价

This project aims at the development of new methodologies by using chiral secondary amine-catalyzed asymmetric oxidative coupling reactions via radical pathway. In this project, we plan to synthesize at least 100 new chiral compounds with structural diversity based on the backbones of natural products of chartelline and chartellamide. Furthermore, application of the methodologies in the total syntheses of chartelline and chartellamide will be practiced..Moreover, in order to demonstrate the pharmacokinetics and bioavailability, studies of the in vivo and in vitro anti-tumor activities and the structure-activity relationship of these new compounds will be carried out accordingly. .Thus, more than 2 types of lead compounds with good activity featuring the chartelline and chartellamide skeletons will be found, which will lay the solid foundation for further new chemical drugs development..Finally, we look forward to find potential new targets from performing this project, thus to provide the new clues to the design of new drugs for the treatment of tumor diseases.

本项目拟以手性仲胺催化的不对称自由基历程氧化偶联反应新方法学研究，合成100余个新型的、结构多样化的基于天然产物chartelline和chartellamide骨架手性化合物，并应用于chartelline和chartellamide的全合成中。研究新型化合物的体内外抗肿瘤活性与构效关系、抗肿瘤p53-MDM2结合抑制机制，探索其多靶点机制, 并对其构效关系进行进一步研究。计划筛选出2种以上基于chartelline和chartellamide骨架高活性先导化合物，为以后更深入创制化学新药打下基础。期待为肿瘤疾病的治疗发现潜在的新靶点，为治疗肿瘤疾病创新药物的设计提供新的思路。

肿瘤被认为是多基因疾病，一旦控制细胞分化的基因有缺陷从而导致生长调节的失控。寻找高效低毒的以氧化为优势骨架的P53-MDM2结合抑制剂是当前抗肿瘤药物研究的重要任务。. 针对氧化吲哚生物碱类天然产物chartelline和chartellamide其本身存在一些缺陷，很难直接成药, 本项目基于“色氨酸侧链的吲哚环是p53结合MDM2蛋白最关键的结合元素”这个重要理论，以“基于p53机制吲哚优势骨架”为主要切入点，以新方法学研究，合成了100余个新型的、结构多样化的基于天然产物chartelline和chartellamide骨架化合物 (氧化吲哚母核）。研究了新型化合物的体内外抗肿瘤活性与构效关系、抗肿瘤p53-MDM2结合抑制机制，探索了其多靶点机制, 并对其构效关系进行了进一步研究。. 本项目对所合成的氧化吲哚骨架类化合物库进行了生物活性评价。以P53-MDM2结合抑制机制为靶点，开展抗肿瘤活性评价，发现了17个化合物具有较好的抗肿瘤活性，验证了部分化合物可通过调控 p53通路抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等发挥抗肿瘤作用，本项目开发的部分先导化合物后续可以作为新型抗肿瘤药物的候选化合物进行深入研究。本项目的完成对肿瘤机制的阐明及抗肿瘤创新药物的研发都具有重要科学意义。. 在该项目资助及执行期内, 项目主持人以通讯作者（含第一作者）发表SCI文章38篇 (文章致谢部分已标注基金编号No. 81760625)。以第一发明人申请专利17项（其中授权专利3项）。培养硕士研究生7名 。本项目主持人获得贵州省自然科学二等奖 (排名第三, 贵州省政府)；贵州省第十五届青年科技奖 (贵州省科协)；评为贵州省第九批省管专家 (贵州省政府).