纳米颗粒对泡沫细胞的诱导作用及其分子机理的研究

With the rapid development of nanotechnologies, nanoparticles (NPs) have become the most important source for particle exposure in modern society. Therefore, there is a concern about the adverse health effects of NP exposure. Of them, NP induced vascular health effect is an attractive scientific issue. Foam cells are derived primarily from macrophages and vascular smooth muscle cells (VSMC), and the formation of foam cells is closely related with the development of typical cardiovascular diseases, such as atherosclerosis. As such, studying the effects of NPs on foam cell formation and the molecular mechanisms is crucial for us to understand the adverse vascular effects of NPs. In the proposed project, we will use human macrophages and VSMC as the main in vitro models and investigate the transformation of these cells into foam cells by NP exposure. The NPs include multi-walled carbon nanotubes (with different length and functionalized with carboxyl group), ZnO NPs and TiO(2) NPs. We will also investigate the possible relationship between lysosomal damage and foam cell formation as the molecular mechanism. We expect that the project will provide important information for understanding the influence of physicochemical properties of NPs on foam cell formation, and provide a basis for the safe use of NPs in the future.

随着纳米技术的发展，纳米颗粒已经成为现代社会一种最主要的颗粒物暴露来源之一。因此，纳米颗粒所导致的可能健康效应获得了广泛关注。其中，纳米颗粒的血管健康效应是目前很受关注的一个科学问题。泡沫细胞主要是由巨噬细胞和血管平滑肌细胞转化而来，泡沫细胞的形成与典型心脑血管疾病例如动脉粥样硬化的发生发展有密切的联系。正因为如此，研究纳米颗粒对泡沫细胞形成的影响及其分子机理对理解纳米颗粒的血管健康效应有着重要意义。在本项目中，我们将使用人类巨噬细胞和平滑肌细胞作为主要细胞模型，研究不同性质纳米颗粒对这些细胞转化成为泡沫细胞的影响。这些不同性质的纳米颗粒包括多壁碳纳米管（不同长度与是否带有羧基基团），纳米氧化锌与纳米二氧化钛。分子机理方面，我们将重点考察纳米颗粒导致的溶酶体损伤与泡沫细胞形成之间的关系。我们预计，本项目将进一步理解纳米颗粒的物理化学性质对泡沫细胞形成的影响，为纳米颗粒的安全使用打下基础。

无机纳米材料的广泛应用可能导致人类与无机纳米材料的直接接触，因此有必要研究无无机纳米材料的毒性及其分子机理。这其中，无机纳米材料的血管健康效应尤其值得关注，这是因为血管健康对人类的生存至关重要。本项目使用了几种常见的无机纳米材料，包括碳纳米管，纳米氧化锌，纳米二氧化钛，氧化石墨烯等等，并构建了人内皮细胞，巨噬细胞和血管平滑肌细胞等模型，分析无机纳米材料的对血管相关细胞的健康效应。结果表明，典型无机纳米材料可能导致血管相关细胞的细胞毒性，内皮细胞的活化，巨噬细胞和平滑肌细胞转化为泡沫细胞等，并且这种效应与无机纳米材料的性质有关，一般而言，金属类的纳米材料的细胞毒性较强，炎症反应等较弱，这可能与金属类纳米材料的溶解并导致细胞内金属离子的增加有关。基于碳的纳米材料细胞毒性较弱，但对炎症反应和泡沫细胞形成的影响则较大。分子机理方面，本项目研究发现内质网应激的发生可能对介导无机纳米材料的血管健康效应有着重要的意义。内质网应激可能直接激活细胞凋亡途径从而导致细胞死亡，也可以通过上调炎症因子导致炎症反应的发生，还可以通过调节脂质代谢导致泡沫细胞的发生。另外，对于血管平滑肌细胞转化为泡沫细胞，Krupple样因子可能也有重要的介导作用，某些纳米材料可以导致Krupple样因子的异常表达，从而介导了血管平滑肌细胞的表型转化，但Krupple样因子的表达与纳米材料暴露之间的具体关系目前还不是清楚，这可以作为下一阶段的研究重点。最后，本项目的研究成果也提示，纳米材料所导致的内质网应激可能需要细胞与纳米材料的直接接触，当使用细胞培养小室隔开纳米材料与目标细胞以后，间接暴露的细胞并未发生明显的内质网应激的反应。总之，本项目发现无机纳米材料可能通过内质网应激介导血管健康效应，表现为内皮细胞活化和泡沫细胞形成等方面。无机纳米材料的血管健康效应与无机纳米材料的性质密切相关，提示可以通过调整无机纳米材料的性质来制造安全性高的纳米材料。