树状肽类高分子新药创制与抗肿瘤机理探究

Development of novel drugs and formulations for increasing tumor cure rate and eliminating side effects, remains a great challenge for clinical chemotherapy. To solve prominent problems of current linear and cyclic peptide drugs, we propose to engineer a new class of bioinspired dendritic peptide drugs for highly-efficient antitumor therapy with the inspirations from globular protein-like dendrimers and bioactive peptide drugs, using modern molecular and supramolecular strategy. On one hand, well-defined, highly-branched and multivalent dendritic architectures of peptide drugs are expected to improve their physicochemical properties, strengthen the drug efficacy and develop multi-targeted/multi-mode antitumor therapy; on the other hand, inherent nanostructure of dendritic peptide drugs could be fabricated into tumor-specific self-delivery systems. This work aim at creating a series of dendritic peptide drugs, enhancing their therapeutic index, resolving drug structure-function relationship and disclosing antitumor mechanism. More importantly, design principles and synthetic approaches are hoped to be summarized for perfecting the type of peptide drugs and developing macromolecular drugs.

以提高化疗肿瘤治愈率、消除毒副作用为目标的新药与剂型开发正面临重大挑战。本项目针对当前线型、环状等结构肽类药物存在的突出问题，结合树状仿生高分子结构与天然肽类分子药效基团的启发，通过现代分子与超分子化学构建策略，设计并创制一类新型的仿生树状肽类高分子抗肿瘤药物：一方面，利用其精确完美、高度支化、外围多价的树状肽类序列及结构改善药物理化性质、促进药效放大与提升、集成多靶点/多模式联合治疗方略；另一方面，基于树状肽类高分子药物的纳米仿生结构、通过分子改造实现药物特异性肿瘤靶向的自递送功能。通过项目的实施，获得一系列创新型树状肽类高分子药物，系统研究其抗肿瘤活性、生物安全性及代谢动力学等特性，解析新药的构效关系，揭示抗肿瘤分子作用机制，归纳和总结树状肽类高分子药物的设计原理和合成策略，探索新药设计与剂型开发的联合构建策略，为拓展肽类药物新结构和创造高分子新药奠定基础。

多肽及蛋白类大分子药物是化学、药学及生物医学等多学科前沿交叉领域，已成为全球新药创制的热点方向。本项目针对当前链状、环状多肽药物的突出问题，以树状结构为骨架、以氨基酸为构筑基元，设计与合成了一系列序列结构与手性结构精准、活性基团与数量不同的树状肽类大分子药物。研究结果表明，树状肽类大分子药物在溶解性、稳定性等方面优于链状多肽药物，药效活性获得大幅度提升，获得了以肿瘤细胞核酸/生物膜系统等为靶点、可诱导肿瘤凋亡/自噬的树状肽类药物实体分子，阐明了树状肽类大分子的构效关系与作用机制。同时，通过对树状肽类大分子药物的改造修饰及超分子组装，构建具有自递送功能的树状多肽纳米药物，该类药物能够逐级克服肿瘤治疗过程中的多重生理病理屏障，显示出了对难渗透肿瘤、耐药性肿瘤的抑制效果。项目的顺利实施，初步阐明了树状肽类大分子药物的设计新原理，解析了树状肽类新药的构效关系，揭示了抗肿瘤分子作用机制，发展了新药设计与剂型开发的联合构建策略，为拓展肽类大分子药物新结构和创造大分子新药物奠定基础。