4.1R对CD4+T细胞活化及TCR/CD3介导的信号转导调控机制

T细胞活化是适应性免疫的关键，对其调控机制的研究是免疫学的核心内容。我们在前期研究中首次发现细胞骨架蛋白4.1R在CD4+T细胞中与免疫突触的形成有关，且证实4.1R在体内外都能与T细胞活化连接子LAT直接结合并抑制LAT磷酸化，LAT的磷酸化调控与T细胞活化密切相关，但目前对4.1R在CD4+T细胞活化及信号转导中的免疫生理效应及调控机制还不清楚。本项目拟利用4.1R基因敲除小鼠模型在动物体内研究4.1R对CD4+T细胞依赖性免疫应答的调控，利用4.1R表达缺失的CD4+T细胞研究4.1R对CD4+T细胞增殖、细胞因子分泌的影响，利用LAT上下游信号分子磷酸化抗体探讨4.1R调控CD4+T细胞活化的信号通路，以期阐明4.1R抑制LAT磷酸化在CD4+T细胞活化中的生物学意义及可能的分子机制，为证实细胞骨架蛋白4.1R是又一新发现的CD4+T细胞活化及信号转导中的调控因子提供理论依据。

4.1R最初是在红细胞中发现的细胞骨架蛋白分子，我们前期研究发现4.1R在T细胞中与免疫突触的形成有关，且证实4.1R在体内外都能与T细胞活化连接子LAT直接结合并能抑制LAT磷酸化,因此推测4.1R可能在T细胞的活化和信号转导的起始阶段发挥作用。但4.1R在T细胞中的生物学功能及免疫生理效应在国内外均未见报道。本项目利用4.1R基因缺失的CD4+ T淋巴细胞和4.1R基因敲除小鼠从细胞水平和动物整体水平观察了4.1R在T细胞活化及信号转导中的生物学功能。通过比较正常小鼠和4.1R基因敲除小鼠CD4+T淋巴细胞的增殖、细胞因子合成及T细胞依赖性免疫反应发现4.1R对CD4+T淋巴细胞发挥负调控作用；通过比较正常小鼠和4.1R基因敲除小鼠CD4+T淋巴细胞LAT相关信号分子磷酸化水平发现了4.1R通过与LAT直接结合抑制TCR下游信号分子活化的分子机制。研究结果证实细胞骨架蛋白4.1R是又一新发现的T细胞活化及信号转导中的负调控因子。