胆固醇酯水解酶防治缺血性脑血管病的实验研究

缺血性脑血管病是脑卒中的常见类型，防止脑动脉粥样硬化的形成是预防缺血性脑血管病的有效手段。胆固醇酯（CEs）在单核巨噬细胞内过度聚集形成泡沫细胞是动脉粥样硬化形成的关键步骤。前期工作研究中发现，胆固醇酯水解酶(CEH)在细胞中能够将胆固醇酯水解为游离胆固醇而排出细胞，维持细胞内脂质的稳定，抑制单核巨噬细胞的泡沫化。因此推测在动物体内特异性提高CEH在单核巨噬细胞中的表达，能可以有效地预防脑动脉粥样硬化性形成。本研究拟建立大鼠颈动脉粥样硬化模型，利用基因重组病毒转染技术特异性提高CEH表达，观察对大鼠颈动脉粥样硬化斑块形成的影响，并测定CEH高表达对单核巨噬细胞胆固醇外流的影响，对脂质代谢过程中胆固醇逆行转运（RCT）的影响，明确其作用机制，提出CEH可作为防治动脉粥样硬化的靶点，为缺血性脑血管病的防治提供新线索。

缺血性脑血管病是脑卒中的常见类型，动脉粥样硬化形成是缺血性脑血管病的主要病因。防止脑动脉粥样硬化的形成是预防缺血性脑血管病的有效手段。胆固醇酯（CEs）在单核巨噬细胞内过度聚集形成泡沫细胞是动脉粥样硬化形成的关键步骤，而胆固醇酯水解酶(CEH)在细胞中能够将胆固醇酯水解为游离胆固醇而排出细胞，维持细胞内脂质的稳定，抑制单核巨噬细胞的泡沫化，减少动脉粥样硬化的形成。本研究建立了CEH阳性表达的大鼠颈动脉粥样硬化模型，利用基因重组病毒转染技术特异性提高颈动脉粥样硬化动物模型体内单核巨噬细胞CEH的表达，观察其对大鼠颈动脉粥样硬化斑块形成的影响；应用RNA干扰技术验证CEH表达抑制会加重血管狭窄、颈动脉粥样硬化斑块形成，并对胆固醇代谢产生影响；通过体内及体外实验探讨CEH在单核巨噬细胞泡沫化过程中对细胞内胆固醇外流、细胞毒性的影响、细胞表面胆固醇外流相关信号通路基因的表达以及对动物体内胆固醇逆向转运的影响等方面进行探讨。本研究发现特异性提高CEH在单核巨噬细胞中的表达，能可以有效地预防脑动脉粥样硬化性形成，增加了斑块的稳定性，同时证实了CEH防治动脉粥样硬化性缺血性脑血管病的机制为促进单核巨噬细胞胆固醇外流，提高脂质代谢过程中胆固醇逆行转运。